多重用藥急性冠脈綜合征介入治療患者氯吡格雷抵抗的危險因素分析

李鵬

作者單位：110035 沈陽，沈陽醫學院附屬第二醫院

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發完全性或不完全性閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征。目前，臨床上多采用介入方式治療ACS，介入治療后采取藥物控制是ACS再發病重要的二級預防措施[1]。由于血小板活化在ACS的發病中起關鍵作用，因此，應用抗血小板藥物是減少心血管不良事件發生的關鍵，常用藥物包括二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑阿司匹林、血小板膜ADP受體拮抗劑氯吡格雷[2]。然而，臨床上相當一部分ACS患者合并患有其他慢性疾病，如高血壓、糖尿病等，往往需要服用更多藥物，給抗血小板治療帶來不利影響，導致氯吡格雷抵抗(CPGR)的發生[3]。因此，回顧性分析我院近年來收治的ACS患者臨床資料，分析多重用藥對CPGR發生的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2016—2019年收治的ACS并接受介入治療的患者627例。排除標準：介入治療后，抗血小板治療方案不包括氯吡格雷；除抗血小板藥物外，存在長期多重用藥現象；無法評價抗血小板治療過程中是否出現CPGR；數據不完整或失訪病例。最終，本研究排除ACS病例 263例，入組364例。

1.2 分組依據 依據是否出現CPGR分為非抵抗組275例和抵抗組89例。CPGR判定標準：采用散射比濁法檢測抗凝治療后的血小板聚集率(PAR)，PAR數據來源于我院檢驗科化驗結果，PAR＞50%認為存在CPGR[4]。

1.3 研究方法 收集兩組患者的一般資料、現病史、既往史；分類匯總其目前主要服用藥物及相關實驗室檢查結果。吸煙史定義：抽煙持續時 間≥1年，且吸煙量≥1支/d。飲酒史定義：每周飲酒頻率≥1次，飲酒量≥1個標準杯，即含有乙醇 量≥10 g[5]。多重用藥定義：除抗血小板藥物之外，因其他疾病服藥種類≥5種[6]。

1.4 統計分析 采用SAS 10軟件作為統計分析工具，計量資料以均數±標準差表示，符合正態分布方差齊的數據單因素分析比較采用t檢驗；計數資料以構成比或率表示，單因素分析采用χ2檢驗。對于單因素分析組間存在差異的變量進行多因素Logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者單因素分析結果 單因素分析顯示，兩組患者性別、體質量指數、高血壓、消化性潰瘍、心律失常和多重用藥情況分布差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者多因素分析結果 多因素分析顯示，性別、體質量指數和多重用藥是CPGR發生的危險因素(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組多重用藥情況比較 進一步對兩組患者用藥分析顯示，西咪替丁、奧美拉唑、埃索美拉唑、地爾硫?、胺碘酮用藥分布差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

3 討論

目前，ACS的治療包括非血運重建和血運重建治療兩大類，介入治療是后者最常見的治療方式。從長期醫學臨床實踐來看，無論ACS后血運重建與否，抗血小板治療都是重要的二級預防措施。尤其是對于血運重建治療的患者來說，抗血小板治療具有更大的醫療獲益，患者往往具有更高的依從性[7]。氯吡格雷是一種臨床常用的血小板聚集抑制劑，主要藥理機制是選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體的結合，以及抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物活化，從而發揮抑制血小板聚集的作用。此外，氯吡格雷對非ADP引起的血小板聚集也具有一定的抑制作用[8]。然而有研究報道顯示，大約4%～30%的患者存在CPGR現象[9]。此外，ACS患者合并其他內科慢性病亦較為常見，因此，由于服用其他藥物也在一定程度上帶來藥物相互作用(DI)，這也可能影響氯吡格雷的藥效。

本研究中，我們以多重用藥ACS作為入組人群，探討導致CPGR的危險因素。多因素分析顯示，女性、肥胖，多重用藥的患者易出現CPGR。因此，對于具有上述特征的患者，臨床上在抗血小板治療時應警惕CPGR的出現，以降低心血管不良事件發生風險。然而，我們通過對兩組多藥耐藥患者的用藥方案進行分析發現，抵抗組服用西咪替丁、奧美拉唑、埃索美拉唑、地爾硫?、胺碘酮這五種藥物的比例較高。通過進一步查閱文獻發現，氯吡格雷代謝主要依靠CYP450代謝系統，其涉及該系統的多個代謝酶，如CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6、CYP1A2。這五種藥物與氯吡格雷存在競爭性受體結合關系，如奧美拉唑、埃索美拉唑競爭CYP2C19受體，西咪替丁競爭CYP2C19受體，而地爾硫?、胺碘酮競爭CYP3A4受體[10]。因此，在多重用藥患者中，如果治療方案存著這些藥物應該選擇更為穩妥的抗血小板治療方案，如加倍劑量氯吡格雷或換用替格瑞洛等其他類型藥物[11]。

綜上所述，基于多重用藥的ACS患者其抗血小板治療更應慎重，這樣才能盡量避免CPGR的出現，以便進行更好的ACS再發作二級預防。

表1 非抵抗組和抵抗組患者各指標單因素分析結果

表2 非抵抗組和抵抗組患者各指標多因素分析結果

表3 非抵抗組和抵抗組患者多重用藥情況比較(例)