健康行為管理對慢性阻塞性肺疾病患者炎性水平的影響及與急性加重的相關性分析

武思羽 宋貝貝 敬增 葉麗云 曹敬 王正 周廣偉 李靜 劉新秀 孟愛宏

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是臨床常見的一種可以預防、可以治療的呼吸系統疾病，是以患者的氣流受限為主要特征的一類慢性氣道炎癥性疾病，且其氣流受限不完全可逆并呈進行性發展。有預測表明，至2030年因COPD及COPD并發癥死亡患者將達到450萬，而至2060年這個數值將大于540萬[1]。吸煙是COPD最常見的危險因素之一，環境暴露如空氣污染、生物燃料有毒氣體或顆粒引起的氣道和/或肺泡異常所導致，個體宿主易感性如相關基因異常、支氣管和/肺發育異常也是導致COPD發生、發展的重要危險因素[2-4]。有研究認為，當出現吸煙(煙草/煙霧)、有害氣體刺激、肺部感染和/或機體防御系統下降等致病因素的作用下，可誘發小氣道和肺泡的炎性反應，激活巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞等炎癥細胞釋放IL-6、TNF-α、IL-8、白三烯B4(LTB4)、IFN-γ、IL-1β等炎癥介質顯著增加，其在氧化劑作用下參與損傷肺組織，且在COPD患者誘導痰液、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)及血液中炎性細胞明顯增多，且測得的IL-6、TNF-α、IL-8、白三烯B4(LTB4)、IL-10及趨化因子RANTES等細胞因子顯著增加，充分表明AECOPD與炎性反應增強密切相關，并說明上述細胞因子在COPD患者的局部炎癥是可損傷肺實質的，并且在全身的炎癥過程中亦發揮了作用[5-9]。目前，對于COPD的治療以常規的藥物治療為主，包括勸導和宣教、支氣管擴張劑、抗生素、止咳咳祛痰藥、糖皮質激素抗炎劑氧療等措施。但長期的治療發現常規治療的癥狀緩解效果欠佳，患者在治療期間仍可能出現急性加重癥狀[6]。因此，有必要采取相應的干預措施以提高COPD患者的治療效果，隨著研究的深入，人們發現在患者長期治療過程中進行健康行為管理，強化日常呼吸功能鍛煉，有助于改善患者的肺功能和進一步緩解患者的癥狀[7,8]。為此，在本研究中以本院近期收治的COPD患者為對象，對其實施健康行為管理干預，分析探討對患者炎癥水平及與急性加重的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年1月院就診的120例COPD患者納入本研究，納入標準：(1)患者經診斷確診為COPD，所有患者符合中華醫學會呼吸病學會制定《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》(2013版)中相關診斷標準[9]；(2)所有患者肺功能指標第1秒用力呼吸容積和用力肺活量比值≤70%；(3)患者入組前未服用相關治療藥物影響本研究檢測指標結果的判斷；(4)患者自愿加入本研究，并完成隨訪工作。排除標準：(1)患者合并全身其他部分的炎性反應；(2)合并肝腎功能及凝血功能嚴重障礙者；(3)合并自身免疫系統疾病者、其他呼吸系統疾病患者；(4)精神狀態異?；颊?、隨訪期間脫落的患者。按隨機數字表法分為健康管理組和常規治療組，每組60例，2組患者均進行常規治療，健康管理組在此基礎上增加健康行為管理干預。另選同期在本院進行健康體檢的健康志愿者50例為健康對照組，受試者各項生命體征指標正常，無COPD疾病史。3組受試者間基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組受試者間基線資料比較 例

1.2 干預方法

1.2.1 2組患者均進行常規治療，具體治療方法為：患者采用氨茶堿片(北京中新制藥廠，國藥準字H11020339，規格：0.1 g/片)口服，2片/次，2次/d；丙酸倍氯米松吸入氣霧劑(山東京衛制藥有限公司，國藥準字H37022928，規格：50 μg/撳)吸入給藥，1撳/次，3～4次/d。乙酰半胱氨酸片(海南贊邦制藥有限公司，國藥準字H20080326，規格：0.6 g/片)口服，1片/次，2次/d。

1.2.2 健康管理組在此基礎上增加健康行為管理干預，機體內容包括：①成立健康行為管理小組，小組成員由本科室醫師、護士以及康復醫師組成，由護士長任小組長負責患者的健康管理工作。②由責任護士對患者實施癥狀管理、日常生活管理、自我情緒管理和自我疾病的正確認識等健康行為管理教育，講演形式可以是錄像、視頻、宣傳冊、圖片、小冊子等個體化教育或小組教育。③心理干預：COPD的治療是一個長期緩慢的過程，期間患者的心理情緒易出現波動，治療期間應對患者進行心理疏導，樹立患者戰勝疾病的信心，增加患者治療的依從性，使患者積極有效的配合治療過程的開展。④康復訓練：指導患者進行呼吸功能訓練，主要包括縮唇呼吸、腹式呼吸和呼吸操鍛煉。并指導患者進行咳嗽咳痰訓練，保持日常患者的呼吸道的通暢性。⑤氧療訓練指導:對于部分呼吸困難、呼吸急促的患者需進行吸氧治療，患者經鼻導管吸氧，流量2 L/min，每天吸氧時間6～8 h。2組患者均連續治療干預6個月后進行相關指標的評價觀察。

1.3 評價方法 對健康管理組患者、常規治療組患者治療干預后、健康對照組入院時采集空腹靜脈血約3 ml，加入到含有肝素的抗凝管中，以TDZ5-BP型高速離心機(長沙湘銳離心機有限公司)進行離心分離，轉速3 000 r/min、離心半徑10 cm、離心10 min得血清和血漿樣本，采用顆粒增強免疫透射比濁法測定患者血清C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平，采用酶聯免疫吸附法測定白介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)水平，并進行組間對比。對健康管理組患者、常規治療組患者治療期間急性加重的發生次數、住院次數、平均住院天數進行統計對比，急性加重的判斷標準為：COPD患者在原有狀況下出現呼吸困難加重、咳嗽、咳痰性狀和量的改變，并伴有發熱癥狀。并采用Pearson檢驗對COPD患者的炎性因子水平與急性加重發生次數等相關指標的相關性進行探討分析。

2 結果

2.1 3組炎性因子水平比較 治療后健康管理組患者、常規治療組患者的炎性因子包括CRP、IL-6、TNF-α水平均高于對照組，健康管理組患者的各項指標均低于常規治療組，3組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組炎性因子水平比較

2.2 健康管理組和常規治療組急性加重相關指標比較 健康管理組患者的急性加重的發生次數、住院次數、平均住院天數均低于常規治療組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 健康管理組和常規治療組急性加重相關指標比較

2.3 相關性分析 經Pearson檢驗分析，炎性因子CRP、IL-6、TNF-α與患者的急性加重發生次數、住院次數、住院天數呈正相關(P<0.05)。見表4。

表4 相關性分析

3 討論

COPD與支氣管哮喘(bronchial asthma)、急性肺損傷(acute lung injury，ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiretory distress syndrome，ARDS)等均是呼吸系統疾病中的常見病和多發病，它是以不完全可逆并呈進行性發展的氣流受限為特征。COPD發病率和病死率在世界范圍內均很高，而且近幾年呈持續上升趨勢。世界衛生組織曾預測，2020年COPD將成為第三位死亡原因，故降低死亡率并且減輕此疾病帶給患者的經濟負擔顯得尤為重要，其重要措施是早期診斷并規范治療[10]。但COPD的病因及發病機制目前尚不清楚。COPD的病理生理改變主要表現是慢性支氣管炎并發肺氣腫，早期炎性反應引起病變僅細小氣道受累，主要表現為細小氣道的收縮、狹窄等，致患者的肺部氣流受阻，肺動態順應性降低，主要表現為肺組織彈性阻力和小氣道阻力差。隨著病情進展，病變侵及大氣道，炎性反應導致患者肺組織彈性日益減退，肺泡持續擴大，肺組織的過度膨脹，出現肺泡回縮障礙，肺通氣功能明顯障礙，殘氣量及殘氣量占肺總量百分比增加，產生肺通氣/血流比值(VA/Q)失衡，導致肺換氣功能亦發生障礙，進而引起缺氧和二氧化碳潴留，發生程度不同的低氧血癥和高碳酸血癥，出現Ⅱ型呼吸衰竭，進而出現肺動脈高壓、右心室擴大、右心功能不全，可嚴重影響患者的勞動力和生活質量，若不能及時糾正更甚者可影響全身各系統器官的代謝、功能并可危及生命[11,12]。COPD急性加重時肺組織過度充氣和氣體陷閉較穩定期加重，呼氣流量降低，同時VA/Q失衡惡化加重，進一步可引起低氧血癥，導致呼吸困難加重，嚴重者會引起死亡[13]。目前普遍認為吸煙是COPD最重要的發病因素，環境暴露如職業粉塵、化學物質、空氣污染、生物燃料、有毒氣體或顆粒，感染及蛋白酶-抗蛋白酶失衡，機體內在因素個體宿主易感性等均是COPD發生、發展的重要因素。由于持續COPD危險因素暴露，預計全球疾病負擔將會逐漸上升。

COPD患者氣管、支氣管的炎癥通常與吸煙引起機體對慢性刺激產生的炎性反應相關，其機制目前尚不十分明確，有報道指出可能與個體基因決定。一部分不吸煙者也可發生COPD，這類炎性反應本質目前也是未知的。COPD患者戒煙后肺部炎癥仍持續存在的機制也尚不明確，可能與自身機體局部微生態的紊亂有關。肺部氧化應激可能進一步加重COPD炎性反應。在COPD患者的呼氣冷凝物、痰液、血液中氧化應激的標志物(如過氧化氫、8-異前列烷)都升高。氧化應激會進一步導致COPD的急性加重。煙草、煙霧的吸入及其他吸入性有毒有害氣體、顆粒均可激活炎性細胞(如巨噬細胞、中性粒細胞等)釋放氧化劑，而調控抗氧化基因的轉化因子Nrf2表達下降，故內皮抗氧化物減少，出現氧化應激的加重。在COPD患者中由炎癥細胞和上皮細胞產生的多種蛋白酶水平表達上升，目前越來越多證據表明這些蛋白酶可以發生相互作用。蛋白酶-抗蛋白酶失衡可導致肺組織結構破壞，進而產生肺氣腫。當各級支氣管、肺實質、肺血管中出現炎癥細胞(以中性粒細胞、淋巴細胞及巨噬細胞等為主)時，這些炎癥細胞可通過一系列相互作用分泌多種炎癥介質及細胞因子，導致循環反復發生支氣管管壁損傷和修復，進而導致了氣流受限的加重，這是COPD的特征之一。在COPD發生發展過程中，炎性因子系列反應發揮了重要的作用，同時免疫功能紊亂引起患者炎性反應的加重。COPD患者存在炎性因子增多，包括從循環中吸引炎癥細胞的趨化因子，放大炎癥過程的促炎細胞因子，誘導結構改變的生長因子。有報道指出COPD患者及無癥狀吸煙者中均存在不同程度的細支氣管周圍纖維化及間質纖維化。炎癥的發生本身會導致肌肉和纖維組織的過度增生，故炎癥出現后參與了細支氣管周圍纖維化及氣道壁的反復損傷和修復過程，支氣管管壁疤痕重構形成過程，這是COPD患者在肺氣腫形成前小氣道狹窄、逐漸加重并最終閉塞的一個重要因素。這些機制可能聯合起來造成COPD的特征性病理改變。

目前，對于COPD的治療以常規的藥物治療為主，包括鎮咳、祛痰、支氣管擴張、糖皮質激素抗炎等措施。但長期的治療發現常規治療對COPD患者的癥狀緩解效果欠佳，患者在治療期間仍可能出現急性加重癥狀。研究表明，COPD患者的治療是一個長期過程，單一的防治效果不理想，且缺乏切實可行的干預規范和模式，患者日?；顒雍椭委煼桨敢资艿蕉喾N不確定因素的影響，治療效果難以有效保障[14,15]。因此，在患者治療過程中通過相應的干預措施保障和規范患者的日常行為，對患者實施規范化的健康管理，對于發揮良好的治療效果、降低急性加重的發生有著重要作用[16]。

在本項研究中，對COPD患者在常規治療的基礎上給予健康行為管理干預，相比于常規治療組患者的炎性因子包括CRP、IL-6、TNF-α水平均有顯著的下降。這是因為健康行為管理通過醫師和護士的專業指導，對患者的癥狀表現、日常獲得情況、自我情緒、自我疾病認識等行為進行科學的管理指導，增強患者的自信心、提高治療依從性，并提高患者的有效自我管理和生活質量[17]。在健康行為管理中，通過對患者的康復訓練指導、氧療指導等措施的實施，提高患者的肺通氣功能，緩解患者的各種癥狀，減少患者突發癥狀的出現，避免COPD急性加重的發生[18]。在急性加重相關指標對比中，健康管理組患者的急性加重的發生次數、住院次數、平均住院天數均低于常規治療組，表明健康行為管理的干預能夠降低COPD患者病情的加重次數，降低COPD發病對患者的危害性。在相關性指標的分析中，炎性因子CRP、IL-6、TNF-α與患者的急性加重發生次數、住院次數、住院天數呈正相關，表明當患者的炎性反應程度越高時，患者出現急性加重的幾率也越大。這是因為CRP在機體受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升的蛋白質，當其在體內水平上升時提示患者處于炎性反應過程[19]。IL-6則是活化T細胞和成纖維細胞產生的淋巴因子，其在機體內水平升高能夠激活中性粒細胞釋放大量的氧化自由基類物質，引起患者肺部氣道組織的損傷。TNF-α是由單核巨噬細胞產生的，在機體的全身炎性因子中發揮關鍵作用[20]。這些代表性的炎性因子水平的改變，對于患者病情的加重、急性加重期的發生有一定的預測價值。

綜上所述，健康行為管理能夠降低COPD患者體內的炎性因子水平，并可降低患者急性加重的發生次數，且COPD患者嚴重因子水平與急性加重呈正相關性，可為COPD病情的進展、療效評估提供參考依據。