小兒肝母細(xì)胞瘤的多學(xué)科聯(lián)合診療回顧性分析

祁艷衛(wèi) 馮峰 高磊 高文斌 王萍

肝母細(xì)胞瘤(hepatoblastoma)是小兒最常見肝臟原發(fā)性惡性實(shí)體腫瘤，好發(fā)于嬰幼兒，多發(fā)生于3歲以下，約占肝臟所有原發(fā)性惡性腫瘤的80%[1]。隨著腫瘤逐漸增大，可表現(xiàn)為上腹部增大包塊，此時患兒一般情況常良好。隨病情進(jìn)展，肝母細(xì)胞瘤患兒可出現(xiàn)體重下降、食欲減退、嘔吐、腹脹、腹部脹痛等癥狀，還可伴有營養(yǎng)不良、貧血、精神萎靡。大部分患兒就診時因肝臟腫瘤巨大或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純手術(shù)切除治療肝母細(xì)胞瘤效果差，近年來隨著化療藥物改進(jìn)及化療方案的優(yōu)化，患兒預(yù)后明顯改善，5年無瘤生存率及5年無事件生存率約可達(dá)70%[2]。小兒肝母細(xì)胞瘤診治復(fù)雜，治療周期長，涉及內(nèi)科、外科、影像、病理、麻醉等多個學(xué)科[3]。本研究回顧性分析河北省兒童醫(yī)院微創(chuàng)外科收治的13例經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合診治的小兒肝母細(xì)胞瘤臨床資料，分析多學(xué)科聯(lián)合對小兒肝母細(xì)胞瘤診療的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我科2013年1月至2019年收治的13例小兒肝母細(xì)胞瘤患兒資料，其中男8例，女5例，中位年齡18個月(5～32個月)。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診時年齡<14歲；(2)經(jīng)肝臟腫瘤穿刺活檢或手術(shù)切除病理組織學(xué)檢查確診為肝母細(xì)胞瘤的初治患者；(3)所有病例為多學(xué)科聯(lián)合診療患者；(4)此研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；(5)患兒家屬同意并配合本研究，簽署知情協(xié)議書。實(shí)驗(yàn)室檢查患兒甲胎蛋白(AFP)均升高，肝功能分級均為Child-A級，術(shù)前行腹部彩超、胸部CT、腹部CT平掃及強(qiáng)化。依據(jù)PRETEXT分期系統(tǒng)，Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期7例，Ⅳ期3例。

1.2 建立專業(yè)合作團(tuán)隊(duì)，制定診療規(guī)范 組織微創(chuàng)外科、醫(yī)學(xué)影像科、病理科、重癥監(jiān)護(hù)科(PICU)、血液腫瘤科、感染消化科、麻醉科等學(xué)科醫(yī)生成立肝母細(xì)胞瘤多學(xué)科聯(lián)合診療團(tuán)隊(duì)(multi-disciplinary teamwork,MDT)，制定協(xié)作原則、肝母細(xì)胞瘤診斷及治療方案。多學(xué)科聯(lián)合診療團(tuán)隊(duì)術(shù)前依據(jù)PRETEXT分期系統(tǒng)對患兒進(jìn)行分期。PRETEXT分期系統(tǒng)是根據(jù)腹部CT等檢查了解腫瘤浸潤肝臟的范圍及與血管的關(guān)系，在 Couinaud 肝臟8段劃分的解剖學(xué)基礎(chǔ)上將肝臟從左到右分為4個部分，Ⅰ期腫瘤病變局限1個肝區(qū)；Ⅱ期腫瘤累及2個相鄰或不相鄰的肝區(qū)，伴2個相鄰肝區(qū)未受腫瘤浸潤； Ⅲ期腫瘤累及2個或3個肝區(qū)，伴沒有2個相鄰肝區(qū)未受浸潤；Ⅳ期腫瘤累及所有4個肝區(qū)[4]。除此之外，CT檢查發(fā)現(xiàn)靜脈瘤栓時須做核磁共振檢查(MRI)。

1.3 治療過程

1.3.1 診療流程:患兒經(jīng)門診接診后考慮肝母細(xì)胞瘤者，簡單評估全身狀況，11例一般狀況良好者入住微創(chuàng)外科病房，2例因合并呼吸道感染入住感染消化科病房呼吸道感染治愈后轉(zhuǎn)微創(chuàng)外科。入院后完善術(shù)前各項(xiàng)檢查，申請我院腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會診，評估患兒一般情況、腫瘤分期等，共同決定是否行肝臟腫瘤穿刺活檢、術(shù)前化療、手術(shù)具體方案及術(shù)后化療等。術(shù)后部分患兒轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科進(jìn)行監(jiān)護(hù)，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)回微創(chuàng)外科繼續(xù)治療。術(shù)后2～3周開始行4～7個周期術(shù)后鞏固化療。

1.3.2 手術(shù)方式:本研究中12例患兒行肝臟腫瘤根治性切除術(shù)。全身麻醉后，選擇上腹部斜行切口逐層開腹，采用前入路解剖法切肝，首先松解肝周韌帶，分別解剖肝十二指腸韌帶、肝上下腔靜脈及肝下下腔靜脈，于第一、二、三肝門預(yù)置血管阻斷帶，做好應(yīng)急準(zhǔn)備，尤其腫瘤侵犯肝門大血管的情況時。若發(fā)生急性大出血，可以收緊血管阻斷帶，暫時控制出血，進(jìn)行血管修補(bǔ)。根據(jù)術(shù)前影像結(jié)果及術(shù)中探查情況，劃定肝臟切除線。切割面應(yīng)在肝臟腫瘤外正常肝組織內(nèi)，盡可能切除腫瘤以外1～2 cm正常肝臟組織。微波刀切開肝臟被膜，由淺入深，逐層切開肝臟組織。術(shù)中應(yīng)小心分離，確切止血，減少滲血，保持肝臟切面清潔。小心分離肝內(nèi)脈管系統(tǒng)，對于無法閉合的膽管或血管，予以分離、結(jié)扎、切斷，結(jié)扎須可靠。術(shù)前病例1、病例6強(qiáng)化CT檢查及MRI提示門靜脈瘤栓，術(shù)中拉緊第一肝門阻斷帶阻斷血管，切開Glisson囊，切開門靜脈、切除瘤栓，縫合血管。術(shù)中注意腹腔和切口保護(hù)以防止術(shù)后腸粘連和腫瘤種植轉(zhuǎn)移，切除腫瘤后留置腹腔引流管，通暢引流。

1.3.3 化療方案:化療前由醫(yī)護(hù)人員向肝母細(xì)胞瘤患兒家屬交代化療風(fēng)險并簽署化療藥物治療同意書。患兒首先給予C5V方案，即順鉑(20 mg/m2,第1～5天)+長春新堿(2 m/m2,第5天)+5-氟尿嘧啶(10 mg/kg,第1～5天)。患兒每個化療周期復(fù)查甲胎蛋白(AFP)，每2個化療周期復(fù)查腹部超聲、CT等影像學(xué)檢查評估化療效果。若AFP下降不理想或腫瘤縮小不明顯仍無法手術(shù)，可選擇順鉑(20 mg/m2,第1～5天)聯(lián)合阿霉素(30 mg/m2，第2～3天)方案化療。若效果仍不明顯，可加用伊立替康化療。對于年齡<1歲患兒所有藥物劑量需減半，3周為1個化療周期。

1.4 隨訪 所有13例患兒通過門診及電話形式獲得隨訪，截止時間為2019年4月1日，死亡患兒隨訪截止時間為患兒死亡日期。隨訪時間為自患兒疾病確診開始計算。隨訪頻次第1年內(nèi)每3個月隨訪1次，第2年每6個月隨訪1次，第3年及以后每年隨訪1次至截止時間。門診隨訪時復(fù)查項(xiàng)目為AFP、腹部彩超或CT。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，Kaplan-Meier進(jìn)行生存曲線分析,生存率差異顯著性用Log-rank法檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料、治療方式及隨訪情況 13例患兒中因家屬無意發(fā)現(xiàn)有腹部腫物就診11例，因腹脹、飲食差就診1例，因間斷腹痛就診1例，患兒腹部彩超及腹部CT均發(fā)現(xiàn)肝臟腫物13例。本組所有患兒初診時肝功能未見異常，但AFP均增高，其中1例患兒AFP<100 U/ml，余患兒AFP均>423 000 U/ml，綜合治療后3例死亡患兒的AFP水平未降至正常。患兒彩超引導(dǎo)下行肝臟腫瘤穿刺12例，病理組織學(xué)檢查確診為肝母細(xì)胞瘤；患兒經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診為肝母細(xì)胞瘤1例(病例3)。1例Ⅰ期患兒直接行肝葉切除術(shù)，其余12例患兒術(shù)前均給予C5V方案(順鉑+5-氟尿嘧啶+長春新堿)化療，化療過程中病例9患兒因疾病進(jìn)展死亡，其余11例患兒化療3～5個療程后行肝臟腫瘤完整切除術(shù)，切除率84.5%。12例患兒術(shù)后同樣方案化療4～7個療程。本組患兒隨防率100%，隨防時間8～73個月，中位隨防時間33個月，共生存10例，死亡3例。死亡病例中死于疾病進(jìn)展1例，死于復(fù)發(fā)2例。本組患兒總體生存率76.9%。見表1。

表1 13例患兒臨床資料、治療方式及隨訪情況

2.2 術(shù)前分期對生存率影響 依據(jù)PRETEXT分期系統(tǒng)[4]，本組Ⅰ期1例(7.7%)，Ⅱ期2例(15.4%)，Ⅲ期7例(53.8%)，Ⅳ期3例(23.1%)。PRETEXT Ⅲ期與PRETEXT Ⅳ期生存率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。按SIOPEL的分組方式將PRETEXT Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ期患兒歸為標(biāo)準(zhǔn)組，PRETEXT Ⅳ期患兒歸為高危組，2組患兒生存率的Kaplan-Meier生存曲線，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明高危組(PRETEXT Ⅳ期)患兒總體生存率低于標(biāo)準(zhǔn)組(PRETEXT Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)。見表2。

表2 13例肝母細(xì)胞瘤患兒術(shù)前分期對應(yīng)隨訪表情況 例

2.3 病理學(xué)亞型對生存率影響 據(jù)修訂版《國際兒童肝臟腫瘤分類共識》中肝母細(xì)胞瘤病理分分型標(biāo)準(zhǔn)，本組患兒胎兒型3例，胚胎型4例，巨小梁型2例，間變型(小細(xì)胞未分化型)1例，混合型3例。本組13例肝母細(xì)胞瘤患兒各個亞型之間進(jìn)行進(jìn)行Kaplan-Meier生存曲線分析。分型之間生存率差異顯著性用Log-rank法檢驗(yàn)，結(jié)果間變型與非間變型、巨小梁型與非巨小梁型之間生存率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，即巨小梁型、間變型肝母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后差。見表3。

表3 13例患兒病理學(xué)亞型及生存情況表

3 討論

肝母細(xì)胞瘤是一種高度惡性的胚胎源性肝臟腫瘤，是兒童最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。肝母細(xì)胞瘤較其他肝臟惡性腫瘤發(fā)病年齡小，尤其多見于3歲以下的嬰幼兒，女孩的發(fā)病率顯著低于男孩[5]。本組患兒均<3歲，男性患兒8例，女性患兒5例，男女比例1.6∶1，與一般的流行病學(xué)調(diào)查年齡分布、性別差異基本一致。小兒肝母細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)不典型，多以無意間發(fā)現(xiàn)腹部腫物表現(xiàn)。本研究13例患兒中有11例(84.6%)因家屬無意發(fā)現(xiàn)腹部腫物就診，1例(7.7%)因腹脹、飲食差就診，1例(7.7%)因間斷腹痛就診。肝母細(xì)胞瘤患兒AFP升高較有代表性，很少有肝功能異常等其他表現(xiàn)。本組所有患兒AFP增高，但有1例稍增高，低于100 U/ml，腫瘤穿刺后病理檢查確定診斷，提示對于少數(shù)AFP增高不明顯患兒，必須要通過病理檢查方能明確診斷。本組病例肝功能均在正常范圍，分析原因可能為肝母細(xì)胞瘤多為一局限性腫物，呈非播散性生長，一般患兒不伴有病毒感染、肝硬化及肝衰竭等表現(xiàn)，故肝母細(xì)胞瘤患兒極少有肝功能受損表現(xiàn)。

肝母細(xì)胞瘤往往首診于外科，外科工作貫穿腫瘤治療的各個環(huán)節(jié)，包括肝臟腫物活檢、切除姑息治療、肝臟移植等，但外科手術(shù)治療只是肝母細(xì)胞瘤治療中的重要一環(huán)，現(xiàn)代腫瘤學(xué)在充分認(rèn)識到了惡性腫瘤強(qiáng)烈的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移特性后確立了多學(xué)科綜合治療模式。惡性腫瘤不僅僅是局部解剖問題，而是一種全身性疾病，因此只有科學(xué)合理安排手術(shù)、化療及其他治療，才能徹底治療惡性腫瘤。由于大多數(shù)肝母細(xì)胞瘤患兒就診時腫瘤巨大，臨床治療較為困難，涉及多個學(xué)科。河北省兒童醫(yī)院微創(chuàng)外科、醫(yī)學(xué)影像科、病理科、重癥監(jiān)護(hù)科(PICU)、血液腫瘤科、感染消化科、麻醉科等學(xué)科合作，成立肝母細(xì)胞瘤多學(xué)科聯(lián)合診療團(tuán)隊(duì)(MDT)，集體評估身體狀況，確定腫瘤分期及化療方案，確定手術(shù)方式，安排手術(shù)時間，逐步形成規(guī)范化流程。

術(shù)前MDT共同討論肝母細(xì)胞瘤患兒的一般情況、腫瘤分期，集體評估并決策診治方案。既往研究表明，肝母細(xì)胞瘤患兒AFP水平、PRETEXT分期以及術(shù)后病理類型是影響患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險因素[6,7]。國際兒童腫瘤組織根據(jù)不同的危險因素進(jìn)行個體化分級，旨在針對肝母細(xì)胞瘤患兒制定出更加實(shí)用的評估方法[8]。肝母細(xì)胞瘤患兒AFP水平是肝母細(xì)胞瘤診斷重要參考指標(biāo)。本組所有患兒初診時AFP均增高，其中1例患兒AFP<100 U/ml，11例術(shù)前新輔助化療后AFP均顯著性下降，腫瘤體積縮小得以行根治手術(shù)，綜合治療后3例患兒AFP水平未降至正常均死亡。AFP的研究結(jié)果表明，其不僅與診斷相關(guān)，而且與病情相關(guān)，是臨床評估化療效果的重要參考，化療期間應(yīng)定期復(fù)查AFP，評估腫瘤化療敏感性[9]，同時也是遠(yuǎn)期預(yù)后的重要危險因素。分期系統(tǒng)不僅對確定治療方案有較大幫助，且對判定預(yù)后有較大價值。本組13例患兒一般情況良好，根據(jù)PRETEXT分期制定治療方案，對于Ⅰ期患兒直接行手術(shù)治療；對于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患兒行肝臟腫瘤穿刺活檢明確診斷后行術(shù)前化療。本研究發(fā)現(xiàn)PRETEXT Ⅲ期較PRETEXT Ⅳ期肝母細(xì)胞瘤患兒的生存率明顯提高；按照SIOPEL標(biāo)準(zhǔn)組、高危組標(biāo)準(zhǔn)分組后進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果高危組生存率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)組，表明PRETEXT分期系統(tǒng)是肝母細(xì)胞瘤預(yù)后的重要指標(biāo)，對于指導(dǎo)患兒標(biāo)準(zhǔn)化及個體化臨床治療都有很大現(xiàn)實(shí)意義。肝母細(xì)胞瘤病理分型包括胎兒型、胚胎型、巨小梁型、間變型(小細(xì)胞未分化型)、混合型等不同類型。病理類型不同，預(yù)后不同。目前研究表明，胎兒型分化良好，屬于低危組，預(yù)后良好；間變型、巨小梁型包含小細(xì)胞未分化成分，預(yù)后較其他亞型差[10]。本組胎兒型患兒3例，隨訪3年以上均未見復(fù)發(fā)，均無瘤生存，生存率100%，但與非胎兒型患兒相比無統(tǒng)計學(xué)差異，分析原因可能與本組病例數(shù)目少有關(guān)。此外，本研究結(jié)果提示，間變型生存率明顯低于非間變型、巨小梁型生存率明顯低于非巨小梁型，此結(jié)果與國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者研究結(jié)果類似，分析原因可能與間變型、巨小梁型肝母細(xì)胞瘤均不同程度包含小細(xì)胞未分化成分有關(guān)。

根治性手術(shù)切除仍是多學(xué)科聯(lián)合診治小兒肝母細(xì)胞瘤的基礎(chǔ)[11]。隨著三維重建技術(shù)、3D模擬肝切除及肝體積測定技術(shù)的應(yīng)用，對肝臟手術(shù)學(xué)意義重大，巨大肝母細(xì)胞瘤患兒進(jìn)行術(shù)前肝體積測定，能準(zhǔn)確判斷殘肝體積，評估術(shù)后肝功能，保障患兒術(shù)后生命安全[12]。本組對Ⅰ期患兒實(shí)施精準(zhǔn)的段、葉切除，而對于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患兒在切除腫瘤的前提下盡可能保存正常肝組織。本組12例患兒使用微波刀行根治性肝臟腫瘤切除，減少了出血，降低手術(shù)風(fēng)險。本研究所有患兒術(shù)后恢復(fù)順利，無出血、膽瘺、肝衰、切口感染等并發(fā)癥。

單純手術(shù)治療肝母細(xì)胞瘤容易復(fù)發(fā)，術(shù)前化療和術(shù)后化療的臨床應(yīng)用極大地改善患兒預(yù)后，特別對于合并多種危險因素且對于化療敏感的患兒，5年生存率明顯提高[13]。目前肝母細(xì)胞瘤應(yīng)用的化療方案多以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)，常聯(lián)合5-氟尿嘧啶、阿霉素、長春新堿、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、伊立替康及依托泊苷等藥物。美國主導(dǎo)的北美兒童腫瘤研究組(COG)推薦使用的主要化療方案為[14]：阿霉素(別稱多柔比星)+順鉑；歐洲國家主導(dǎo)的兒童肝臟腫瘤協(xié)作組(SIOPEL)推薦的化療方案為[15]：順鉑+長春新堿+5-氟尿嘧啶，即C5V方案。SIOPEL的化療方案有效的避免了阿霉素對心臟損害，且隨機(jī)對照研究顯示此2種化療方案5年生存率無明顯差異。本組11例患兒采用SIOPEL推薦的C5V方案進(jìn)行術(shù)前化療，化療后甲胎蛋白明顯下降，腫瘤縮小，84.5%患兒得以根治性切除。術(shù)后給予同樣方案化療1～2療程，觀察甲胎蛋白下降情況，1～2療程后若降至正常，再鞏固2～4療程；如AFP下降不明顯，可考慮加用表柔比星加強(qiáng)化療強(qiáng)度。本組病例經(jīng)化療后肝靜脈瘤栓消失1例，肺部轉(zhuǎn)移灶消失1例，腫瘤完全性切除手術(shù)11例，有效率91.6%。

MDT模式對肝母細(xì)胞瘤患兒圍手術(shù)期順利恢復(fù)發(fā)揮著重要作用。兒童腦部代謝較成人快、耗氧量更大，小兒肝臟腫瘤切除術(shù)，易出血，故對麻醉要求較高[16,17]。麻醉時，盡可能選用丙泊酚、異氟醚等起效快、蘇醒快、對呼吸循環(huán)系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)影響較小的藥物行麻醉誘導(dǎo)和維持。術(shù)后部分患兒轉(zhuǎn)入兒科重癥監(jiān)護(hù)室觀察治療。本組所有患兒未出現(xiàn)麻醉相關(guān)并發(fā)癥及異常情況。

綜上所述，根治性手術(shù)切除聯(lián)合化療是治療小兒肝母細(xì)胞瘤的首選治療方式，對于預(yù)后起著決定性的作用。本研究患者數(shù)目較少，隨訪時間較短，對于遠(yuǎn)期影響尚無法提供強(qiáng)有力證據(jù)，然而多學(xué)科聯(lián)合診治模式對于患兒的個體化診療具有流程化、規(guī)范化的作用，希望在小兒肝母細(xì)胞瘤的診治過程中取得較好的臨床效果。