依他佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯對(duì)腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛及疼痛因子的影響

夏之陽(yáng) 甘建輝 王藝 董文岳 魏華

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)為臨床常見(jiàn)病及多發(fā)病。在發(fā)達(dá)國(guó)家，CRC發(fā)病率及死亡率始終位于惡性腫瘤的前列，其發(fā)病率約為(3.6～59.1)/100 000[1]。近年來(lái)，CRC的發(fā)病率在我國(guó)也呈現(xiàn)明顯上升的趨勢(shì)[2]，并越來(lái)越年輕化。相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，CRC的患病風(fēng)險(xiǎn)主要與生活方式，尤其是飲食、日?；顒?dòng)密切相關(guān)[3]。目前，外科手術(shù)依舊是治療CRC的最有效方法，而腹腔鏡CRC根治術(shù)為最常見(jiàn)術(shù)式之一。與開(kāi)放性手術(shù)比較，腹腔鏡根治性術(shù)后患者恢復(fù)快，術(shù)后并發(fā)癥更少。研究也發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)在改善術(shù)后生存質(zhì)量方面的短期療效可能要更優(yōu)于開(kāi)放性手術(shù)[4]。氫溴酸依他佐辛為一種人工合成中樞性阿片類(lèi)藥物，主要應(yīng)用于控制急性術(shù)后疼痛及癌性疼痛[5]，其作用類(lèi)似于地佐辛。地佐辛為臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛最常用的藥物之一，其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。與地佐辛不同，目前關(guān)于氫溴酸依他佐辛的應(yīng)用研究尚少。本研究通過(guò)探討氫溴酸依他佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯對(duì)結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響，為腸道腫瘤患者圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2016年6月至2019年3月?lián)衿跀M行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)的患者200例，ASA分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，男132例，女68例；年齡32～78歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法，平均分為地佐辛+氟比洛芬脂組(D組)和氫溴酸依他佐辛+氟比洛芬脂組(E組)，每組100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：溝通交流能力正常；要求給予術(shù)后鎮(zhèn)痛泵者；無(wú)嚴(yán)重器官、系統(tǒng)疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)研究所用藥物及其相關(guān)成分過(guò)敏者；存在藥物濫用及依賴史者；存在哮喘史者；同時(shí)參與其他臨床實(shí)驗(yàn)者；痛覺(jué)敏感性異常者。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)同意(倫理號(hào)：RMYY-YWLL-2018-15)，所有納入本研究的患者均簽署知情同意書(shū)。2組患者年齡、性別比、BMI、ASA分級(jí)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法:所有患者術(shù)前予禁食6 h，禁飲2 h。術(shù)前30 min給予咪達(dá)唑侖0. 05 mg/kg肌內(nèi)注射。入室后，常規(guī)開(kāi)放外周靜脈，給予心電圖(ECG)，血氧飽和度(SpO2)、無(wú)創(chuàng)血壓(NIBP)、腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)測(cè)。2%利多卡因2 ml局麻后行左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管，連續(xù)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓。麻醉誘導(dǎo)：枸櫞酸芬太尼注射液4 μg/kg，咪達(dá)唑侖注射液0.04 mg/kg，依托咪酯注射液0.1～0.2 mg/kg及順式阿曲庫(kù)銨0.15～0.2 mg/kg經(jīng)外周靜脈緩慢推注。待肌松效果滿意后，行可視喉鏡氣管內(nèi)插管術(shù)，連呼吸機(jī)機(jī)械通氣，設(shè)置潮氣量(VT)為8～10 ml/kg,呼吸頻率(RR)12～16次/min，吸呼比1∶1.5，呼末二氧化碳(PETCO2)控制在35～45 mm Hg。術(shù)中持續(xù)泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1瑞芬太尼8～10 μg·kg-1·h-1。維持BIS值在40～50。術(shù)中間斷追加肌松藥，保證手術(shù)順利進(jìn)行。手術(shù)結(jié)束前30 min給予所有患者鹽酸帕諾諾司瓊0.25 mg，預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐。術(shù)后鎮(zhèn)痛采用患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)。D組給予地佐辛注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1 ml∶5 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080329)0.2 mg/kg+氟比洛芬酯注射液(北京泰德制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：5 ml∶50 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041508)3 mg/kg；E組患者則給予患者氫溴酸依他佐辛注射液(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1 ml∶15 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20065171)0.3 mg/kg+氟比洛芬酯注射液3 mg/kg。將上述2組患者的藥物劑量用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml，設(shè)置PCIA泵持續(xù)輸注劑量1 ml/h，自控劑量2 ml/次，鎖定時(shí)間15 min，最大劑量10 ml/h。手術(shù)結(jié)束前15 min 給予負(fù)荷劑量5 ml。

1.2.2 觀察指標(biāo):①記錄2組患者在術(shù)后1 h(T1)、4 h(T2)、8 h(T3)、12 h(T4)及24 h(T5)的安靜及咳嗽時(shí)的VAS評(píng)分(0～10分，其中0分：無(wú)疼痛；1～3分：存在輕微疼痛，但尚能仍受；4～6分：疼痛影響睡眠；7～10分：疼痛劇烈難忍)；②記錄術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)及鎮(zhèn)痛藥物總消耗量；③記錄2組患者在麻醉開(kāi)始前10 min(T0)，術(shù)后1 h(T1)，12 h(T4)和24 h(T5)血清中的疼痛介質(zhì)包括前列腺素E2(PEG2)、P物質(zhì)(SP)以及β-內(nèi)啡肽(β-EP)，采用放射免疫分析法監(jiān)測(cè)2組患者血清中的疼痛介質(zhì)水平；④記錄2組患者術(shù)后首次排氣、排便、第一次下床活動(dòng)及術(shù)后住院時(shí)間；⑤記錄術(shù)后24 h頭暈、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組術(shù)后VAS評(píng)分比較 與術(shù)后T1比較，D及E組患者術(shù)后T2、T3、T4、T5安靜時(shí)VAS評(píng)分均更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，D組患者咳嗽時(shí)VAS評(píng)分在術(shù)后T3、T4、T5更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而E組患者咳嗽時(shí)VAS評(píng)分在術(shù)后T2、T3、T4、T5均要更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)安靜時(shí)VAS評(píng)分比較未見(jiàn)明顯差異(P>0.05)，但E組患者咳嗽時(shí)VAS評(píng)分在術(shù)后T2、T3、T4、T5均要更低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者術(shù)后安靜及咳嗽時(shí)VAS評(píng)分比較 n=100,分，

2.2 2組患者疼痛介質(zhì)和應(yīng)激激素水平比較 同T0比較，在術(shù)后T1、T4、T5D組和E組患者血清中PEG2和SP均顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與D組比較，E組在T1、T4和T5血清中PEG2和SP均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者血清中β-EP在T1、T4和T5時(shí)間點(diǎn)均較T0降低(P<0.05)，E組在T1、T4和T5時(shí)間點(diǎn)血清中β-EP含量顯著高于D組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者血清中疼痛介質(zhì)水平比較

2.3 術(shù)后PCIA泵有效按壓次數(shù)及消耗量比較 2組患者術(shù)后PCIA泵有效按壓次數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而E組患者術(shù)后PCIA泵消耗量要少于D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者PCIA泵有效按壓次數(shù)及消耗量比較

2.4 術(shù)后首次排氣、排便、首次下床活動(dòng)及術(shù)后住院是時(shí)間比較 與D組比較，E組患者術(shù)后首次排便及下床時(shí)間更早，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而2組患者術(shù)后首次排氣及術(shù)后住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者術(shù)后首次排氣及排便時(shí)間比較

2.5 術(shù)后不良反應(yīng)比較 與D組比較，E組患者術(shù)后惡心、嘔吐及頭暈的發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而2組患者術(shù)后呼吸抑制及尿潴留的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者術(shù)后首次排氣及排便時(shí)間比較 n=100,例

3 討論

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，CRC是導(dǎo)致腫瘤患者最常見(jiàn)死亡原因之一，僅在2012年，在美國(guó)就有近70萬(wàn)病人因CRC死亡的病例報(bào)道[6]。相較于傳統(tǒng)的開(kāi)放性手術(shù)，微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷性小，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間更短，患者接受度也更高。一項(xiàng)薈萃分析顯示，腹腔鏡手術(shù)有利于減少圍術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，減少術(shù)后疼痛，加速術(shù)后康復(fù)進(jìn)程[7]。盡管腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)為微創(chuàng)手術(shù)，但術(shù)后疼痛依舊為術(shù)后最常見(jiàn)并發(fā)癥之一。

近幾十年來(lái)，術(shù)后疼痛的有效管理依舊為臨床難題。術(shù)后疼痛管理不善可影響術(shù)后患者康復(fù)質(zhì)量，增加圍術(shù)期應(yīng)激，導(dǎo)致一系列不良后果。目前，臨床上多采用多模式鎮(zhèn)痛的方法來(lái)管理術(shù)后疼痛[8]，盡管純阿片類(lèi)藥物的不良反應(yīng)較多，如呼吸抑制、惡心嘔吐等，但阿片類(lèi)藥物依舊是緩解術(shù)后疼痛最有效的藥物之一。與單純的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物比較，多模式鎮(zhèn)痛策略更有利于控制術(shù)后疼痛，減少阿片類(lèi)藥物的需求，減少與阿片類(lèi)藥物使用相關(guān)的不良反應(yīng)[9]。地佐辛為一種阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，為術(shù)后鎮(zhèn)痛最常用的藥物之一，可通過(guò)作用于μ、κ和δ阿片類(lèi)受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，常用于緩解中至重度急性疼痛[10]。氫溴酸依他佐辛為中樞性鎮(zhèn)痛藥，主要通過(guò)與 κ 阿片受體結(jié)合，抑制痛覺(jué)信號(hào)中樞傳導(dǎo)，從而阻斷痛覺(jué)的產(chǎn)生。目前與氫溴酸依他佐辛相關(guān)的臨床研究尚少，本研究通過(guò)探討氫溴酸依他佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響，為腸道腫瘤患者圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛提供一定的臨床參考。

結(jié)直腸癌手術(shù)患者術(shù)后疼痛主要表現(xiàn)為手術(shù)切口痛、炎性疼痛及內(nèi)臟牽涉性疼痛。氫溴酸依他佐辛通過(guò)κ 阿片受體結(jié)合發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛的作用，同時(shí)無(wú) μ 受體激動(dòng)作用[11]，有助于術(shù)后腸道功能恢復(fù)，同時(shí)有利于減輕術(shù)后內(nèi)臟性疼痛。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)后1 h比較，D及E組患者術(shù)后4 h、8 h、12 h、24 h安靜及咳嗽時(shí)VAS評(píng)分均要更低，提示氫溴酸依他佐辛能夠有效緩解術(shù)后疼痛。雖然E、D2組患者術(shù)后安靜時(shí)VAS評(píng)分未見(jiàn)明顯差異，但 E組患者咳嗽時(shí)VAS評(píng)分在在術(shù)后8 h、12 h、24 h均要低于D組，且術(shù)后鎮(zhèn)痛泵消耗量也要更少。提示，氫溴酸依他佐辛可能更有助于緩解活動(dòng)時(shí)疼痛評(píng)分，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用。我們以往的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，氫溴酸聯(lián)合舒芬太尼能夠有效緩解 TURP 患者術(shù)后疼痛，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥使用量[12]。此外，與E組比較，D組患者術(shù)后首次排便及下床活動(dòng)時(shí)間更早，且術(shù)后惡心、嘔吐、頭暈的發(fā)生率也要更低。因此，氫溴酸依他佐辛可能更適用于腸道手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛。手術(shù)后急性疼痛的產(chǎn)生由多種血清細(xì)胞因子參與，我們統(tǒng)稱(chēng)這些細(xì)胞因子為疼痛介質(zhì)，其中一種典型的疼痛刺激因子為前列腺素E2，由環(huán)氧化酶2催化花生四烯酸后產(chǎn)生，它能夠降低人體的疼痛閾值并使患者主觀疼痛感受增強(qiáng)[13]。P物質(zhì)由人體脊神經(jīng)合成，通過(guò)促進(jìn)釋放谷氨酸，參與神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛的傳導(dǎo)[14]，同時(shí)還可以增加神經(jīng)支配區(qū)域的通透性，導(dǎo)致血漿蛋白滲出，誘發(fā)神經(jīng)源性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致疼痛。β-內(nèi)非肽是機(jī)體中的抗痛因子，其能夠特異性結(jié)合神經(jīng)組織中的嗎啡受體，發(fā)揮類(lèi)似嗎啡作用的鎮(zhèn)痛效果[15]。本研究結(jié)果顯示，在術(shù)后1 h、12 h、24 h D組和E組患者血清中PEG2和SP均高于T0，說(shuō)明了患者在經(jīng)過(guò)手術(shù)后，促痛因子伴隨著急性疼痛正相關(guān)表達(dá)，同D組相比較，E組在T1、T4和T5血清中PEG2和SP均顯著降低，說(shuō)明鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于D組。2組患者抑痛因子β-EP在T1、T4和T5時(shí)間點(diǎn)均較T0降低，而E組在T1、T4和T5時(shí)間點(diǎn)血清中β-EP含量?jī)?yōu)于D組，說(shuō)明通過(guò)本研究中氫溴酸依他佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯聯(lián)合鎮(zhèn)痛提高了患者術(shù)后的抗痛能力。

綜上所述，氫溴酸依他佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯能夠有效緩解結(jié)直腸癌患者術(shù)后疼痛，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥消耗，加速術(shù)后腸道功能恢復(fù)，減少術(shù)后惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率。