人類免疫缺陷病毒感染與心力衰竭發生風險—基于前瞻性隊列研究的Meta分析

鐘 英，戴旻暉，馬 歡，李春燕，任晴晴

(1. 中南大學湘雅護理學院，湖南 長沙 410013； 2. 中南大學湘雅醫院眼科，湖南 長沙 410008)

艾滋病是感染人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的一種傳染病。HIV通過大量破壞CD4+T淋巴細胞(低于200個/mm3),使機體喪失免疫功能，發生多種機會性感染或腫瘤，導致患者死亡[1]。2018年全球已有3 690萬HIV攜帶者，其中58.81%的感染者接受了HIV抗逆轉錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)，HIV感染已被世界衛生組織(WHO)認為是全球范圍內重要的公共衛生事件[2]。近年來，ART的改進成功延長了HIV感染者的預期壽命[3]，將其從絕癥領域過渡到慢性病領域，HIV感染者日益老齡化。艾滋病主要死亡原因為艾滋病相關機會性感染和非HIV感染死亡，高收入國家、發展中國家分別有53%、34%的HIV感染者死亡歸因于非HIV感染死亡，尤其是心血管疾病[4-6]。研究顯示，80%的心血管疾病發生在低收入和中等收入國家[7]，而HIV感染者罹患心血管疾病的風險為普通人群的1.5～2倍[8]。心力衰竭(heart failure，HF)是一種復雜的臨床綜合征，可導致患者病死率和再住院率增加，是最主要的心血管疾病之一，但非心血管疾病也可引起HF[9]。近年來，國內外已有大量關于HIV感染與HF發生風險的流行病學研究，一直懷疑HF與HIV感染有關[10]，但目前HIV感染與HF發生風險之間的關聯尚未完全闡明。本研究通過對國內外HIV感染與HF發生風險的前瞻性隊列研究進行Meta分析，從統計學角度達到增加樣本量，提高檢驗效能，提高對初步結論的論證強度和效應分析評估力度，為HIV感染的流行病學研究，HIV相關性HF的預防和治療策略提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究對象：主要探討HIV感染與HF發生風險相關性的人群；(2)暴露因素：HIV感染；(3)對照組：非HIV感染；(4)結局指標：HF的發生；(5)研究設計:公開發表的前瞻性隊列研究；(6)語言：中文、英文；(7)可獲取校正的風險比(HR)值及其95%置信區間(CI)。

1.2 排除標準 (1)無法獲取全文或無法提取數據；(2)橫斷面調查、病例對照研究、綜述；(3)研究包含其他暴露因素及其結局終點；(4)確診為HIV感染時已有HF者。

1.3 文獻檢索 本研究采用預檢索后正式檢索，主題詞和自由詞相互組合，必要時采用文獻追溯等方法進行檢索，通過計算機檢索PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫(VIP)，檢索時限均為自建庫至2019年5月15日。中文檢索詞包括HIV感染、艾滋病病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染、心力衰竭，英文檢索詞包括HIV infection、acquired immunodeficiency syndrome、human immunodeficiency virus infection、heart failure。

1.4 文獻篩選與質量評價 由2名研究人員按照制定的納入及排除標準獨立進行文獻篩選，并根據非隨機研究質量評價工具紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)[11]進行文獻質量評價，如雙方有爭議，則由第三方研究人員評定后確定。NOS得分：最高分為9分，0～3分為低質量，4～6分為中等質量，7～9為高質量。

1.5 統計學方法 由2人核查，應用Stata 12.0 軟件對納入的文獻資料進行Meta分析，以校正后的HR作為合并效應指標。異質性分析采用Q檢驗和I2統計,若P>0.10，I2<50%，可認為各研究異質性可以接受，則采用固定效應模型；若P≤0.10，I2≥50%，認為各研究間存在異質性，采用隨機效應模型[12]。按照納入研究HIV-1 RNA病毒載量、CD4+細胞計數、不同人群進行亞組分析，P≤0.05則認為差異有統計學意義。合并效應量檢驗采用CI，當其95%CI包含1時，則無統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 文獻初篩獲得PubMed 608篇,Embase 831篇,CBM 26篇,CNKI 30篇,萬方數據庫36 篇,VIP 15篇，共1 546篇，最終納入5篇前瞻性隊列研究文獻[13-17]進行Meta分析。見圖1。

圖1 HIV感染與HF發生風險Meta分析文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征及質量評價結果 納入患者303 734例，其中HIV感染暴露組(暴露組)84 557例，非HIV感染暴露組(非暴露組)219 177例，均為大樣本研究，隨訪時間長達6～17年。4項研究[13-16]的NOS評分為9分，1項研究[17]為8分，文獻質量評價結果均為高質量，所納入文獻的基本情況及NOS評分結果見表1。

表1 HIV感染與HF發生風險Meta分析納入文獻的基本情況及NOS評分結果

2.3 Meta分析結果 由于各研究存在異質性(I2=64.4%，P=0.024)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：與未感染HIV人群相比，HIV感染可使HF發生風險增加48%(HR=1.48，95%CI：1.31～1.67，P<0.001)，見圖2。由于納入研究少，未進行Egger’s檢驗及敏感性分析。

圖2 HIV感染與HF發生風險的Meta分析森林圖

2.4 亞組分析 按照HIV-1 RNA病毒載量進行亞組分析，結果顯示當HIV-1 RNA病毒載量<500 copies/mL時，合并效應值HR=1.62(95%CI：0.91～2.86),差異無統計學意義(P=0.100)；當HIV-1 RNA病毒載量≥500 copies/mL時，HR=1.79(95%CI：1.21～2.64)，差異有統計學意義(P= 0.003)。見圖3。按照CD4+細胞計數進行亞組分析，結果顯示CD4+細胞計數<200個/mm3組(HR=1.75，95%CI：1.54～1.99)高于CD4+細胞計數(200≤CD4+≤499個/mm3)組(HR=1.41，95%CI：1.25～1.58)，且兩組異質性均可接受(I2=0)，差異均有統計學意義(P<0.001)。見圖4。按照研究人群來源進行亞組分析，結果顯示普通人群組(HR=1.68，95%CI：1.25～2.26)高于退役軍人組(HR=1.41，95%CI：1.24～1.61)，且普通人群組異質性可接受(I2=47.5%)，而退役軍人組的異質性較大(I2=69.3%)高于總體水平(I2=64.4%)。見圖5。

圖3 不同HIV-1 RNA病毒載量患者HF發生風險Meta分析森林圖

圖4 不同CD4+細胞計數的HIV患者HF發生風險Meta分析森林圖

圖5 不同人群HIV患者HF發生風險Meta分析森林圖

3 討論

HF是由于多種原因出現心臟結構和/或功能的異常改變，導致心室收縮和/或舒張功能發生障礙，是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，臨床表現為呼吸困難、疲勞、體液潴留等。HF根據左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)分為3個亞型，包括射血分數降低的HF(LVEF<40%)、射血分數中間值的HF(40%≤LVEF≤49%)、射血分數保留的HF(LVEF≥50%)[9]，其中射血分數保留的HF占HF病例的一半以上[18]。在引起HF的諸多病因中最常見的病因為原發性心肌損傷和異常,但不少非心血管疾病也可能導致HF。近年來，HF患病率及病死率均升高?？刂艸F危險因素(如高血壓、糖尿病)并積極治療無癥狀的左心室收縮功能異常，可延緩甚至預防HF的發生[9]。因此，建議按照HF指南進行診療，識別患者出現HF的病因并控制危險因素，盡早采取特異性或針對性的治療，提高患者的生存率及生活質量[9]。HIV感染者隨著有效的ART以及其壽命的延長，HF變得更加慢性和隱匿性[19]，加大了對HIV感染者共病診斷和治療的難度。本研究從循證的角度探討HIV感染是否是引起HF的非心血管危險因素之一，可為HIV相關性HF的預防和針對性治療提供新思路。

3.1 HIV感染與HF的風險關系 本研究將HIV感染與HF風險之間的相關性進行Meta分析，結果表明，HIV感染可使HF發生風險增加48%(HR=1.48，95%CI：1.31～1.67，P<0.001)，可認為HIV感染是HF發生的危險因素之一。本研究存在異質性(I2=64.4%)，在亞組分析發現退役軍人組的異質性較大，而普通人群組具有同質性，說明本研究異質性來源主要來自退役軍人組的3個研究中，可能與退役軍人中職業性強且主要人群是男性有關。Lai等[20]研究團隊隨訪了26 272例HIV患者，發現其發生HF的風險是未感染者的1.50倍，與本Meta分析研究結果(1.48倍)結果類似。Al-Kindi等[21]采用病例對照研究分析36 400例HIV感染者(病例組)和12 208 430例HIV未感染者(對照組)，結果顯示HIV感染者HF發病率為7.2%，高于對照組的4.4%，HIV感染患者HF風險是對照組的1.64倍，HIV相關HF的風險在年輕患者和女性中最高。Alvi等[22]隨訪了2 308例HIV感染者，其中有374例(16.2%)HIV感染者合并HF，發現CD4+細胞計數低或可檢測病毒載量(≥200 copies/mL)的HIV感染者可增加30天HF再入院率。Janjua等[23]研究結果也顯示，HIV感染增加HF再入院的風險(HR=2.58，95%CI：1.55～4.29)。

3.2 HIV感染增加HF發生風險的機制 目前，HIV感染增加HF發生風險的機制尚未完全闡明。研究認為HIV相關HF的病理生理學是多方面的，假設機制包括與病毒感染直接相關(如HIV心肌炎、細胞因子生成增加和慢性炎癥)、機會性感染、自身免疫、ART副作用等[10，21-22，24-28]，而越來越多的證據表明，HIV相關心肌纖維化和心臟脂肪變性可能是HIV感染者發生HF高風險的兩大重要原因。一項橫斷面調查[24]結果顯示，與對照組相比，HIV感染者的心臟收縮功能明顯下降,其心肌內脂質水平和纖維化指數均升高(P≤0.04)，心肌內脂質水平與ART時間和內臟脂肪量呈正相關。Holloway等[25]采用磁共振成像對HIV感染與HF風險進行了研究，結果顯示76%的無癥狀HIV感染患者有心肌纖維化，此比率高于未感染HIV患者的心肌纖維化(13%)；隨后，Ntusi等[26]發現44%的HIV相關心肌病患者存在心肌炎，患者出現了心肌纖維化。心肌纖維化可降低心室順應性，加速HF病程的進展[27]，此可能是HIV相關HF的重要原因。Holloway等[25]也發現HIV感染者的心肌脂質值比未感染HIV患者高47%。動物試驗證實，心肌細胞內脂質過盛可產生脂毒中間體，引起細胞凋亡，從而導致HF的發生[28]。此外，ART可能與心血管疾病的風險增加有關，但對ART與HF發展之間關系的研究有限，Alvi等[22]認為接受蛋白酶抑制劑治療艾滋病伴HF的患者，其30天HF再入院次數增加，然而，Yen等[17]卻發現在HIV感染者中，沒有一種高度活躍的ART與發生HF的風險顯著相關。

3.3 本研究的局限性 首先，本研究僅納入發表的中英文文獻，未檢索其他語種和灰色文獻，可能存在文獻收錄不全的問題。其次，分析的5篇文獻，有4篇來自于美國，存在地域局限性。此外，本研究存在異質性，但因納入文獻有限，未進行Egger’s檢驗及敏感性分析。最后，納入研究對混雜因素校正不一，應考慮多種混雜因素可能帶來的影響。因此，本Meta分析的結果需要開展更大范圍、更多樣本、多中心、高質量的研究予以驗證。

在全球范圍內，至少有3 690萬HIV感染者，且有逐年增長的趨勢。本Meta分析結果發現，HIV感染可使HF發生風險增加48%，表明HIV感染可能是HF發生的危險因素之一，提示在HF預防方面，減少及控制HIV感染可能有助于降低HF發生風險。醫療衛生人員應注重指南推薦的HIV感染治療和HF危險因素的預防，對已患HIV感染者可選擇做HF的篩查，并在適當情況下對新發HF患者進行HIV篩查，做到早篩查、早診斷、早治療。建議開發相關工具，對HIV感染者進行HF風險分層，篩選出高風險人群，進而為HIV感染者中有關HF的預防和治療提供可預見性的幫助。