呼吸重癥監護病房肺移植術后患者早期感染病原菌分布與耐藥性

張秀紅，繆麗燕，陳靜瑜，楊 航，董 亮，耿先龍，朱建榮，吳 波

(1. 南京醫科大學附屬無錫人民醫院藥學部，江蘇 無錫 214023； 2. 蘇州醫科大學附屬第一醫院藥學部，江蘇 蘇州215006； 3. 南京醫科大學附屬無錫人民醫院肺移植科，江蘇 無錫 214023； 4. 南京醫科大學附屬無錫人民醫院重癥醫學科，江蘇 無錫 214023； 5. 南京醫科大學附屬無錫人民醫院檢驗科，江蘇 無錫 214023)

肺移植術后感染發病率60%以上，是肺移植患者圍手術期死亡的主要原因之一，并且影響其長期生存[1-2]。筆者所在單位為國家肺移植數據中心，2017年統計數據顯示，我國肺移植術后死亡原因中肺部感染導致的休克或呼吸循環衰竭居首位，占52.44%。肺移植術后90 d內是感染的關鍵時期，Parada等[3]報道42%的肺移植術患者感染發生在術后3個月內(早期)。對我院17例器官捐贈肺移植患者臨床資料統計顯示，術后1個月內感染率約為70%[4]。自2015年1月1日起，公民逝世后器官捐獻(DCD)供肺已成為我國肺移植供肺的唯一來源[5]，多數情況下獲取的肺源都經過較長時間機械通氣同時合并肺部感染，對肺移植術后早期感染的控制提出了嚴峻挑戰。開展肺移植術后患者早期感染的流行病學調查，對經驗性選擇合適的抗菌藥物防治肺移植術后感染具有重要參考意義。本研究對某院2017年9月—2018年9月呼吸重癥監護病房(RICU)肺移植術后患者早期感染病原菌分布與耐藥性進行回顧性分析，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 菌株來源 來源于2017年9月—2018年9月南京醫科大學附屬無錫市人民醫院RICU臨床醫生懷疑存在感染的肺移植患者送檢的各類標本。納入標準：患者肺移植術后時間<3個月。排除標準：患者入住時間≤48 h,臨床資料不完整。收集該類患者各類標本分離出的病原菌，剔除同一患者相同標本分離的重復菌株(血標本除外)。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗 參照《全國臨床檢驗操作規程》對標本進行培養、病原菌分離，采用法國生物梅里埃公司VITEK-2全自動微生物分析系統進行細菌鑒定和藥敏分析，其中多粘菌素采用微量肉湯稀釋法測定最低抑菌濃度(MIC)。按照2017年美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)[6]推薦的折點標準進行藥敏結果判讀。

1.3 質控菌株 大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853及金黃色葡萄球菌ATCC 25923，購自國家衛生和計劃生育委員會臨床檢驗中心。

1.4 統計分析 應用SPSS 16.0統計軟件對患者基本信息進行分析，運用WHONET 5.6軟件對藥敏結果進行統計分析。

2 結果

2.1 一般資料 共納入符合條件的肺移植患者134例，其中男性110例(82.09%)，女性24例(17.91%)；患者年齡24～77歲，平均(54.05±12.15)歲。單肺移植78例(58.21%)，雙肺移植56例(41.79%)。患者原發疾病為肺間質纖維化68例(50.75%)，慢性阻塞性肺疾病24例(17.91%)，支氣管擴張12例(8.96%)，矽肺8例(5.97%)，其他肺疾病22例(16.42%)。132例患者發生術后感染，感染發病率為98.51%，感染部位依次為肺部感染(115例，87.12%)、血流感染(10例，7.58%)、尿路感染(7例，5.30%)。

2.2 病原菌分布 134例患者共送檢各類標本728份，剔除同一患者相同標本分離的重復菌株后共收集病原菌349株，其中≥2種菌混合感染病例數占91.04%。349株病原菌中革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和真菌分別占91.12%、7.45%及1.43%。居前5位病原菌依次為鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌及金黃色葡萄球菌，分別占29.51%、16.05%、15.47%、13.18%和6.02%。詳見表1。

表1 肺移植術后患者早期感染病原菌種類及構成比(%)

2.3 標本來源 RICU肺移植術后患者早期感染病原菌主要來自痰(81.09%)和支氣管肺泡灌洗液(12.89%)，其次為血和尿。見表2。

表2 肺移植術后患者早期感染病原菌標本來源分布

2.4 感染部位主要病原菌分布 肺移植術后感染部位依次為肺部、血液及泌尿道，其中肺部感染合并血流感染11例，肺部感染合并泌尿道感染9例，不同感染部位檢出的病原菌見表3。

表3 肺移植術后患者早期不同部位感染病原菌來源分布(株)

表4 主要革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥情況

表5 21株金黃色葡萄球菌對抗菌藥物的耐藥情況

3 討論

與肝腎等其他實體移植器官相比，肺直接與自然界相通，移植肺去神經化，自主排痰能力差，免疫抑制劑的應用等導致肺移植后更容易發生感染。本中心數據顯示，2015—2016年感染居我院DCD供肺來源肺移植患者術后并發癥的首位[5]。本研究結果顯示，2017年9月—2018年9月RICU肺移植術后患者早期感染病原菌以細菌為主，革蘭陰性菌為優勢菌，與本中心前期相關研究[7]一致，但革蘭陰性菌占比(91.12%)高于前期研究(81.79%)，真菌占比(1.43%)低于前期研究(8.86%)。分析原因可能與研究對象不同有關，前期研究納入的是2010—2016年肺移植患者，供肺來源并非全為DCD，且收治病區和術后時間均未限定等有關。肺移植術后患者早期感染病原菌以革蘭陰性菌為主，隨時間推移逐步與真菌、病毒混雜[8]，本研究納入對象是肺移植術后3個月內的患者，故真菌占比相對較低。肺移植手術時間超過6個月，感染的病原菌則主要由社區獲得性病原體引起[9]，提示肺移植患者經驗用藥應參照術后不同階段病原菌的流行病學特點，選擇適宜的抗菌藥物品種。病原菌標本來源主要是痰(81.09%)和支氣管肺泡灌洗液(12.89%)，與肺部是該院RICU肺移植患者術后早期感染的主要部位相吻合。

本研究標本主要來自痰和支氣管灌洗液，對于痰標本培養出的病原菌，首先應結合患者臨床癥狀、體征、實驗室檢查結果及是否存在感染的高危因素等區分是感染還是定植，或為混合感染的病原菌之一。不同感染部位需根據抗菌藥物藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)特點選擇不同抗菌藥物劑量及給藥方式。多粘菌素與肺移植患者術后早期常用的免疫抑制劑他克莫司均有腎毒性及神經毒性，用藥過程中應注意監測腎功能和神經系統不良反應。

本研究存在一定的局限性：對于耐亞胺培南的肺炎克雷伯菌或鮑曼不動桿菌未做同源性分析，是否為耐藥菌的克隆傳播有待于進一步研究驗證，下一步擬開展肺移植術后患者早期感染CRKP的同源性分析及耐藥機制研究。

綜上所述，該院RICU肺移植術后患者早期感染病原菌以細菌為主，革蘭陰性菌為優勢菌，且2種及2種以上混合感染占比高。不同菌種耐藥性存在差異，其中耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯檢出率較高，僅對藥敏測試藥物中多粘菌素B敏感，銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率相對較低。肺炎克雷伯菌毒力強，CRKP的出現更是增加了臨床治療的難度。針對該院RICU肺移植患者早期感染CRKP檢出率較高的現狀，建議以預防為主，如對肺移植患者進行術前和術后CRKP主動篩查，對CRKP攜帶者實施接觸隔離措施，最好實行分區管理，調整肺移植術后預防感染的抗菌藥物品種，減少侵襲性操作等，多措并舉以減少CRKP醫院感染的發生。