重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)早期乙型肝炎并發(fā)慢加急性肝衰竭患者的應(yīng)用效果

段微微，段鵬鴻

(1.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 洛陽 471000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

慢加急性肝衰竭是慢性肝病患者受到各種急性損傷因素的影響，導(dǎo)致肝功能迅速惡化的肝衰竭綜合征，具有發(fā)病急、病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多等特點(diǎn)。乙型肝炎病毒感染是肝衰竭的主要因素。目前臨床醫(yī)生采用核苷(酸)類似物治療慢性乙型病毒性肝炎已取得顯著的效果，但對(duì)早期乙型肝炎并發(fā)慢加急性肝衰竭的治療效果欠佳。本研究旨在分析重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)早期乙型肝炎并發(fā)慢加急性肝衰竭患者的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對(duì)象及分組 選取2018年3月至2019年5月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的85例早期乙型肝炎并發(fā)慢加急性肝衰竭患者。按治療方案將患者分為對(duì)照組(42例)和觀察組(43例)。對(duì)照組：男28例，女14例；年齡32～67歲，平均(49.31±8.57)歲；終末期肝病評(píng)估模式(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分22～25分，平均(23.61±0.68)分。觀察組：男29例，女14例；年齡31～65歲，平均(47.86±8.14)歲；MELD評(píng)分22～25分，平均(23.72±0.54)分。兩組性別、年齡、MELD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。患者及家屬簽署知情同意書。

1.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]中有關(guān)肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②臨床診斷符合慢加急性肝衰竭者；③由乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致者；④臨床資料完整者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前接受過相關(guān)藥物治療者；②嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病者；③惡性腫瘤者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤對(duì)本研究藥物過敏者。

1.2 治療方法兩組患者均接受常規(guī)治療，包括保肝及維持酸堿、水電解質(zhì)平衡，營養(yǎng)支持，改善微循環(huán)等。對(duì)照組患者口服恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019)，每次0.5 mg，每日1次。在上述治療的基礎(chǔ)上，給予觀察組患者重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液(北海集琦方舟基因藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S19990026)治療：皮下注射，每次300 μg，每日1次，連續(xù)注射6次后減量至隔日注射1次，再連續(xù)使用6次。兩組均持續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效 顯效：臨床癥狀及體征改善顯著，血清總膽紅素(total bilirubin，T-Bil)水平降低>50%，血漿凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin time activity，PTA)改善<60%。有效：臨床癥狀及體征改善，血清T-Bil水平降低30%～50%，血漿PTA改善40%～60%。無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。將顯效、有效計(jì)入總有效。

1.3.2血液指標(biāo) 分別于治療前后清晨采集患者空腹靜脈血10 mL。將其中5 mL置入抗凝管，離心分離后取血漿，采用全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)血漿PTA水平，采用ELISA法檢測(cè)血漿血管緊張素Ⅱ(angiotensinogen Ⅱ，AngⅡ)水平；另外5 mL靜脈血標(biāo)本常規(guī)分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清T-Bil、清蛋白(albumin，ALB)水平，采用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。

2 結(jié)果

2.1 療效對(duì)照組顯效12例，有效16例，無效14例；觀察組顯效17例，有效21例，無效5例。觀察組治療總有效率[88.37%(38/43)]高于對(duì)照組[66.67%(28/42)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.767，P=0.016)。

2.2 PTA、AngⅡ、T-Bil、ALB、IL-10及TNF-α水平治療前，兩組血漿PTA、血漿AngⅡ、血清T-Bil、血清ALB、血清IL-10、血清TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組血漿PTA、血清ALB、血清IL-10水平均高于治療前，觀察組血漿PTA、血清ALB、血清IL-10水平均高于對(duì)照組(均P<0.05)。治療后，兩組血漿AngⅡ、血清T-Bil、血清TNF-α水平均低于治療前，觀察組血漿AngⅡ、血清T-Bil、血清TNF-α水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果比較

3 討論

慢加急性肝衰竭是慢性肝病患者受到感染、病毒再激活、食管靜脈曲張破裂等因素的影響出現(xiàn)急性肝功能失代償癥候群，肝臟解毒、合成、排泄等功能異常。乙型肝炎病毒感染是慢加急性肝衰竭的主要病因。對(duì)于早期乙型肝炎并發(fā)慢加急性肝衰竭患者，臨床以藥物治療為主。恩替卡韋分散片是臨床常用的抗乙型肝炎病毒的鳥嘌呤核苷類似物，在患者機(jī)體內(nèi)發(fā)揮降低乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸水平的作用，能顯著減少病毒載量，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，但其單一治療早期乙型肝炎并發(fā)慢加急性肝衰竭的效果欠佳[2]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，提示重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液聯(lián)合核苷(酸)類似物治療早期乙型肝炎并發(fā)慢加急性肝衰竭的效果顯著。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液中粒細(xì)胞集落刺激因子能作用于粒系祖細(xì)胞，促進(jìn)其增生和分化，提高粒系中未分化細(xì)胞的功能，增加中性粒細(xì)胞，抑制機(jī)體感染，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[3]。

血清T-Bil水平升高是中毒性或病毒性肝炎的象征。血清ALB是反映肝臟合成蛋白質(zhì)能力的重要指標(biāo)之一，水平下降表示肝臟合成能力降低。血漿PTA水平降低代表機(jī)體肝臟合成各種凝血因子能力減弱。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清T-Bil水平較對(duì)照組低，血清ALB和血漿PTA水平較對(duì)照組高。這表明重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液聯(lián)合恩替卡韋分散片治療早期乙型肝炎并發(fā)慢加急性肝衰竭，能改善患者的肝功能。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液作為中性粒細(xì)胞動(dòng)員劑，能促使骨髓干細(xì)胞定植于肝臟，促進(jìn)肝卵圓細(xì)胞生長，從而促進(jìn)肝臟再生，減輕肝損傷[4]。

慢加急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多種因素共同參與導(dǎo)致，其中IL-10、TNF-α等抗炎、促炎細(xì)胞因子在肝衰竭免疫損傷中有重要作用[5]。慢加急性肝衰竭患者可出現(xiàn)門靜脈壓力升高，造成血管擴(kuò)張活性物質(zhì)分泌增加，導(dǎo)致動(dòng)脈血容量不足，而腎臟血流減少時(shí)，促使血管緊張素原轉(zhuǎn)化為AngⅡ，導(dǎo)致AngⅡ水平升高，而AngⅡ與肝腎綜合征等并發(fā)癥有密切關(guān)系。因此，檢測(cè)IL-10、TNF-α、AngⅡ水平具有重要意義。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清IL-10高于對(duì)照組，血清TNF-α和血漿AngⅡ低于對(duì)照組。這表明重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液能夠調(diào)節(jié)早期乙型肝炎并發(fā)慢加急性肝衰竭患者的血清IL-10、血清TNF-α和血漿AngⅡ水平。

綜上所述，在常規(guī)抗病毒等治療早期乙型肝炎并發(fā)慢加急性肝衰竭的基礎(chǔ)上，加用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液有助于改善患者的肝功能，調(diào)節(jié)血清IL-10、血清TNF-α和血漿AngⅡ水平。