利妥昔單抗在B細胞非霍奇金淋巴瘤治療中的應用效果

馬玉青，楊曉婷

(河南科技大學第一附屬醫院 血液內科，河南 洛陽 471000)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是常見的惡性淋巴瘤。調查顯示，約85%的NHL為B細胞NHL，患者主要臨床表現為皮膚瘙癢、消化道出血、淋巴結腫大、腹部包塊等[1]。表柔比星聯合環磷酰胺、長春新堿、潑尼松(CHOP)化療方案是目前臨床常用的治療措施，但長期實踐指出，其長期緩解率約為50%，治療效果欠佳[2]。利妥昔單抗屬于一種單克隆抗體，能特異性結合CD20抗原，殺滅腫瘤細胞，具有顯著的抗癌作用[3]。本研究探討利妥昔單抗在B細胞NHL治療中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經河南科技大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。選取2017年5月至2018年5月河南科技大學第一附屬醫院血液內科收治的70例B細胞NHL患者。患者及家屬簽署知情同意書。按治療方案將患者分為單一化療組(35例)和利妥昔單抗組(35例)。單一化療組：男21例，女14例；年齡43～74歲，平均(58.37±6.95)歲；3例套細胞淋巴瘤，19例彌漫大B細胞淋巴瘤，13例濾泡淋巴瘤；Ann Arbor分期為8例Ⅰ期，9例Ⅱ期，15例Ⅲ期，3例Ⅳ期。利妥昔單抗組：男23例，女12例；年齡42～73歲，平均(57.84±7.16)歲；5例套細胞淋巴瘤，18例彌漫大B細胞淋巴瘤，12例濾泡淋巴瘤；Ann Arbor分期為9例Ⅰ期，7例Ⅱ期，14例Ⅲ期，5例Ⅳ期。兩組性別、年齡、疾病類型、Ann Arbor分期比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。

1.2 納入標準和排除標準(1)納入標準：①確診為B細胞NHL；②年齡>18歲；③CD20陽性。(2)排除標準：①合并心電圖、血常規異常；②合并肝腎功能障礙、骨髓侵犯；③合并其他惡性腫瘤、化療禁忌證；④合并中樞神經系統受累、內分泌系統疾病；⑤合并心、肝、腎等器官嚴重衰竭；⑥合并心理障礙、精神障礙。

1.3 治療方法

1.3.1單一化療組 采用CHOP化療方案治療，具體如下。第1～3天：60 mg·m-2表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司，國藥準字H20000497]，靜脈注射，每天1次；600 mg·m-2環磷酰胺(江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32020857)，靜脈推注，每天1次；1.4 mg·m-2長春新堿(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20065857)，靜脈推注，每天1次。第3～7天，1 mg·kg-1潑尼松(黑龍江福和制藥集團股份有限公司，國藥準字H23020385)，口服，每天1次。

1.3.2利妥昔單抗組 采用利妥昔單抗聯合CHOP化療方案治療，具體如下。CHOP化療方案同單一化療組。第1天，375 mg·m-2利妥昔單抗靜脈滴注。首先將10 mg利妥昔單抗加入50 mL氯化鈉注射液中，每小時25 mL，靜脈推注，2 h完成推注。之后將500 mg利妥昔單抗加入50 mL氯化鈉注射液，靜脈推注，每小時10 mL，若治療過程中患者無不良反應，間隔0.5 h增加每小時5 mL直至完成注射。

1.4 療效評估標準經CT掃描淋巴結直徑≤1 cm，細針穿刺顯示陰性或無可觸及淋巴結，骨髓組織學、形態學檢測正常為完全緩解；可測病灶縮小>50%為部分緩解；病灶縮小<50%，增大<25%為穩定；出現新病灶或可測病灶增大>25%為進展。總有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。

1.5 觀察指標(1)療效。(2)空腹取3 mL靜脈血，離心(時間為10 min，半徑為10 cm，轉速為3 000 r·min-1)分離棄上清液，以流式細胞儀(美國，FACS CantoⅡ)測定T細胞亞群(CD4+、CD3+、CD4+/CD8+)水平。(3)隨訪1 a，記錄患者6個月生存率、1 a生存率。(4)不良反應。

2 結果

2.1 療效利妥昔單抗組治療總有效率高于單一化療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療總有效率比較(n，%)

2.2 免疫功能治療前，兩組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，單一化療組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平低于同組治療前，利妥昔單抗組CD4+/CD8+水平低于同組治療前(均P<0.05)。利妥昔單抗組治療后CD4+、CD3+水平與治療前比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，利妥昔單抗組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平高于單一化療組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能比較

2.3 生存率隨訪6個月和1 a，利妥昔單抗組生存率均高于單一化療組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組生存率比較[n(%)]

2.4 不良反應兩組骨髓抑制發生率、脫發發生率比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

B細胞NHL具有病情復雜、發病率高、致死率高等特點。我國B細胞NHL患者每年死亡病例大于2萬人，高發年齡為40～50歲，平均死亡年齡<50歲[4]。CHOP化療方案一直被認為是治療B細胞NHL的標準方案，可有效殺滅腫瘤細胞，提高患者生存率，但易發生耐藥，患者遠期生存率較低[5]。

CD20抗原是一種Ⅲ型跨膜蛋白，在造血干細胞等正常細胞中無表達，但在腫瘤細胞中穩定表達，與抗CD20抗體結合后不會產生內化、修飾、脫落，故以CD20抗原為靶點是治療B細胞NHL的有效方式[6]。利妥昔單抗是經人工基因工程技術研制的人鼠嵌合型抗CD20抗體，用藥后可作用于B淋巴細胞，特異性結合CD20抗原，通過抗體依賴、補體依賴的細胞毒作用，拮抗腫瘤細胞增殖、生長，誘導腫瘤細胞凋亡。該藥可增加表柔比星對耐藥性腫瘤細胞的殺傷作用，提高化療敏感性，進而發揮抗腫瘤的作用[7]。本研究結果顯示，利妥昔單抗組治療總有效率、6個月生存率及1 a生存率均高于單一化療組，可見利妥昔單抗聯合CHOP化療方案治療B細胞NHL的效果顯著，可明顯提高生存率。利妥昔單抗的不良反應主要由炎癥介質引發，多發于首次輸注時且與輸注速度有關。本研究通過調整利妥昔單抗的首次輸注量及注入速度，結果顯示，利妥昔單抗組不良反應發生率與單一化療組比較無明顯差異。CD4+、CD3+、CD4+/CD8+為細胞免疫的敏感指標。腫瘤細胞可激活、誘導CD8+，抑制免疫應答，導致T細胞亞群CD4+/CD8+、CD4+、CD3+紊亂，影響免疫功能。王旭萍[8]研究指出，相較于單一CHOP化療，利妥昔單抗、CHOP化療聯合應用對B細胞NHL的效果顯著，可減少對機體免疫功能的影響，不會增加藥物不良反應。本研究結果顯示，治療后利妥昔單抗組CD4+/CD8+、CD4+、CD3+水平高于單一化療組，提示利妥昔單抗聯合CHOP化療可減輕機體免疫功能損傷。

綜上所述，在對B細胞NHL患者采用CHOP化療方案的基礎上，加用利妥昔單抗的治療效果確切，有助于保護機體免疫功能，提高生存率。