安立生坦的合成工藝改進研究

?李月輝

摘 要：目的 改進安立生坦的合成工藝。方法 以 2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯為起始原料，先水解再經過（R）-（+）- 1-苯乙胺拆分得到（S）-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，最后在氨基鋰的作用下，與 4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶反應得到安立生坦，再將安立生坦進行精制純化。結果 每個中間產物的質量要求均可達到95%以上，成品比旋度在+167°- +171°，經 HPLC 檢測純度在98.0%～102.0%，。結論 本方法改進后的生成應用效果好，回收率有大幅提升，適宜工業化生產。

關鍵詞：安立生坦;合成工藝;改進

安立生坦（ambrisentan，Letairis）是由美國Myogen生物制藥公司開發的一種選擇性內皮素受體A（ETAR）拮抗劑，其化學名為（+）-（2S）-2-（4，6-二甲基嘧啶-2-基）氧基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸。安立生坦片可強效抑制內皮素所致血管收縮，2007年6月15日獲得美國FDA批準，口服用于肺動脈高壓（PAH）的治療。目前，該品種國內只有原研進口產品，筆者所在公司的安立生坦原料藥生產工藝通過不斷改進，提高了效率，降低了成本，處于全國領先水平。本文主要節選了2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（5）、 （S）-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（6）和安立生坦的制備改進工業工藝。

1 儀器與試劑

高分辨超導核磁共振譜儀;YRT-3 熔點儀;Agilent 1260 液相色譜儀;XS205 型電子稱量儀。

2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯;（R）-（+）-1-苯乙胺;4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶;這些試劑均為市售標準純。

2 安立生坦的合成工藝

2.1 2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（5）的制備

在周轉桶中加入5.00倍（4）重量的純化水，再加入0.21倍（4）重量的氫氧化鈉，攪拌溶解。將氫氧化鈉溶液倒入100L反應釜，再加入（4），開啟蒸汽，攪拌加熱至內溫90-95℃，保持內溫90-95℃繼續攪拌反應至溶液澄清時，開始TLC監測，至反應完全，停止加熱。將所得固體物料均勻鋪在托盤上，入干燥箱內，45±5℃，干燥3小時。期間，每一小時翻料一次。得（5）。

2.2 （S）-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸（6）的制備

向100L反應釜中加入4.72倍甲醇，開攪拌，再加入白色固體（5），再加入5.89倍（5）重量的甲基叔丁基醚。攪拌加熱控制溫度（50-55℃）至溶清。取0.22倍（5）重量的R-（+）-α-苯乙胺加入反應釜，控制溫度不變至溶清。將反應液放入到周轉桶中，靜置析晶16-18小時。倒出上清液，過濾，用1.47倍（5）重量的甲基叔丁基醚洗滌周轉桶，一并過濾至無明顯液滴滴下。將所得固體平鋪在托盤上，置干燥箱內，55±5℃下，干燥2小時。期間，每小時翻料一次，得（6）。

2.3 安立生坦（1）的制備

向50L反應釜加入（6）及9.44倍（m/m）（6）重量的DMF，開攪拌，開啟循環冷卻液，將反應液內溫降至10℃，保持冷卻降溫，緩慢加入0.73倍（6）重量的叔丁醇鈉，加料速度應保持內溫不超過15℃，加完后，保持內溫10～15℃繼續攪拌20分鐘。再緩慢加入0.71倍（6）重量的2-甲磺酰基-4，6-二甲基嘧啶，加料速度應保持內溫不超過20℃。加完后，保持內溫在15℃以下，繼續攪拌反應4小時，開始TLC監測至（6）反應完全。再向反應釜加入6.55倍（6）重量的正己烷和8.94倍（6）重量的乙酸乙酯，攪拌10分鐘，靜置10分鐘。分別收集乙酸乙酯層和水層。水層再倒入100L反應釜，重復上述萃取后集中待處理。

將乙酸乙酯萃取液分批轉入20L旋轉蒸發儀中濃縮，前兩次的濃縮至約2L，第三次的萃取液濃縮至5L時，將前兩次濃縮液過濾，用第三次的濃縮液洗滌轉移桶及旋蒸瓶，再過濾，濾液合并，濃縮至無明顯液體滴下（約4L）。將濃縮液轉移至周轉桶中。在另一周轉桶中加入20.00倍（6）重量的純化水，將濃縮液緩慢加入純化水中，邊加邊攪拌（加料時間約為10分鐘），加完后攪拌5分鐘。將懸濁液分批倒入布氏漏斗中過濾，抽濾至無液體滴下。用2.00倍（6）重量的純化水，洗滌周轉桶，后將洗液一起過濾至無液體滴下。將濾得濕品轉入周轉桶，加入0.90倍（6）重量乙酸乙酯，攪拌15分鐘，慢慢加入2.77倍（6）重量正己烷，加料完畢后，繼續攪拌30min，過濾，濾餅用1倍（6）重量的正己烷淋洗。移到鼓風干燥箱內，50℃±5℃下，干燥7小時，期間，每2小時翻料一次。得（1）。

3 結果與討論

中間體制備過程中應當注意：（5）制備過程中，氫氧化鈉與水混合時會劇烈放熱，加入時應緩慢加入。（6）的制備過程中，靜置結晶保持液面靜止，自然降溫結晶。安立生坦（1）的制備過程中，加料應保持內溫不超過20℃;將反應液加入到冷水中，滴加速度要求緩慢，避免水析晶產生塊狀固體。

每個中間產物的質量要求均可達到95%以上，成品比旋度在+167°- +171°，經 HPLC 檢測純度在98.0%～102.0%。本方法改進后的生成應用效果好，回收率有大幅提升，在工業化生產中能夠取得很好的利用效益。

參考文獻

[1]高效液相色譜法測定安立生坦片的有關物質[J].王博，李洪起，連瀟嫣，孟策，任曉文. 中國藥學雜志.2015，（06）.

[2]頂空氣相色譜法測定安立生坦原料中的殘留溶劑[J].陳保來，仲艷，孫鑫，李家春，黃文哲，王振中，蕭偉. 中國藥師.2016，（01）.

作者簡介：李月輝（1980-），女，漢，甘肅人，本科，醫藥工程師，宜昌天仁藥業有限責任公司，研究方向：原料藥合成相關。