ECMO技術發展中的專利概述

胡亞婷 李玲

摘 要：ECMO能夠在不同模式下提供心臟和呼吸支持，可針對心力衰竭和呼吸衰竭患者進行有效搶救，在ICU病房中的應用地位也日益凸顯。通過對ECMO相關專利的檢索分析，對該產業的發展情況、國內外主要申請人分布情況進行了分析。

關鍵詞：ECMO;體外膜肺氧和技術;專利分析

0 引言

2020年初始，一場突如其來的疫情牽動了全國上下千萬人民的心，新冠病毒通過飛沫、接觸以及其他尚未查明的途徑在九省通衢武漢迅速蔓延開來，較高的病死率、多變的傳播途徑、無癥狀的潛伏期都無不使人談之色變，人們期盼著特效藥和疫苗的出現，也期待著各種有效治療手段能夠挽救更多病患的生命。2020年1月22日，武漢大學中南醫院用移動心肺儀（ECMO）成功救治了一名新型冠狀病毒患者。全國人民的目光都開始關注這一名詞“ECMO”，那么到底什么是“ECMO”呢？

體外生命支持（ECLS）包括多種形式的體外搶救療法，通常表示在患有急性、可逆性心力衰竭或呼吸衰竭的患者中使用延長的體外心肺旁路。隨著技術的進步，ECL已經可以應用于諸如肺、肝、腎、心臟等多器官的體外支持。此外，ECL還可以用于延長器官用于移植的生存力，以及用于為等待這種移植的患者提供肺功能支持。較為常見的體外生命支持包括主動脈內球囊反搏（Intra-aortic Ballon Pump，IABP）、心室輔助裝置（Ventricular Assist Device，VAD）、體外膜肺氧和技術（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）、連續性腎臟替代治療（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）以及人工肝技術（Molecular Adsorbentrecirculating System， MRAS）。其中ECMO能夠在不同模式下提供心臟和呼吸支持，從而針對心力衰竭和呼吸衰竭患者進行有效搶救，在ICU病房中的應用地位也日益凸顯。

ECMO是一臺能夠置入移動平臺中的多部件協作的便攜機器，通過一個或多個導管和泵系統將血液從患者體外抽離身體，然后將血液泵送通過氣體氧合器，在氣體氧合器中二氧化碳從血液中被去除，而氧氣被注入到血液中，充氧的血液被泵送回患者的循環系統。根據所選血液管路的不同，ECMO又分為“靜脈-靜脈（VV）型ECMO”和“靜脈-動脈（VA）型ECMO”，在“靜脈-靜脈（VV）型ECMO”系統中，血液從腔靜脈或右心房提取并返回右心房，這樣的循環回路使得系統只提供呼吸支持，患者需要依賴自身的血流動力學支持。而在“靜脈-動脈（VA）型ECMO”系統中，血液從右心房抽出，繞過心臟和肺，返回動脈系統。這樣的循環回路使得系統能同時提供呼吸和血流動力學支持。也就是說，通過建立體外回路，ECMO從功能上替代了人體的心臟和肺，從而使得心臟和肺能夠被治療或移植。基于這樣的功能，2008年，臺大醫院柯文哲醫生曾創造過使用ECMO 117天后撤機存活的紀錄，同時柯文哲醫生也創造過無心臟16天后進行心臟移植存活的奇跡。

1 技術發展情況

ECMO的發展能夠追溯到20世紀30年代，Gibbon等人發明了體外循環機，ECMO從心臟領域轉入呼吸領域源自1976年密歇根大學醫學院的Bartlett，首次成功地將ECMO應用于新生兒呼吸衰竭。自1989年密歇根大學醫學院正式成立體外循環生命支持組織（ELSO），到近年，在ELSO注冊的醫院和病例數正逐年增加。

ECMO的主要部件包括驅動泵和氧合器，前者提供血液循環的動力，后者進行氣體交換，而其他配件能夠提供相應使用支持。傳統的ECMO采用液壓泵形式（EP80610A1），通過滾動推動泵管中的血液運動，從而產生循環，雖然具有對血液破壞性小、血流無回流等優點，但預充量大、體積笨重。老式離心泵雖然減少了體積，但是驅動力小、血液損傷大，且容易產生血栓。新型的離心泵（JP05212110A）采用渦輪設計，增加了血液驅動力，對血液摩擦力小。而采用了血液監控的泵體（CN101663056A）能夠更精準地控制流速，保證安全。ECMO的氧合器要求長時間的氣體交換能力，硅膠膜氧合器（GB1061597A）其交換能力有限。有孔型膜式氧合器（US5277176） 微孔膜的氣體交換能力強，但是如纖維膜表面的蛋白沉淀增加，可使氣體彌散距離增加，從而引發氣栓或血漿滲透。在無規則縫隙樣微孔（WO8806898A1）代替了直通型微孔后，可有效減少以上情況的發生。而現在的涂層技術（JP3129469B2）可在不影響氣體交換的情況下做到膜表面光滑，無微孔，具有更強大的抗血漿滲漏能力。同時，采用中空纖維外走血內走氣的設計方案（EP376298A1）可以提高氧合可靠性。而在膜式氧合器中增加變溫環境（CN103209722， CN100528252C，CN103458938A，CN103491992，CN106029118A），能夠增強氧合效率，正是由于其高效性，中空纖維已經被越來越多的ECMO產品所采用。

2 申請人分布情況

通過國家藥品監督管理局進口醫療器械產品目錄查詢可以看到，自2003年以來，通過進口方式進入我國的ECMO產品主要集中在Maquet，Terumo，Sorin這幾家公司，同時我國也有多家企業注冊或備案了ECMO相關產品，這些公司均對其產品進行了專利布局。現針對其中的幾家公司具體分析如下：

2.1 泰爾茂（Terumo）

泰爾茂株式會社于1982年在世界范圍內首先發售有孔纖維型人工肺臟，并于1999年接受美國3M公司的人工心肺事業轉讓，其在人工心肺方面也布局了多項專利，從1982年的柔性貯液器（EP80610A1），1988年的無規則孔狀膜（WO8806898A1），1989年的中空纖維膜（EP376298A1），1992年的心肺儀泵體（JP05212110A）到近年的各種功能中空纖維膜（CN103458938B，CN103491993B，CN110099705A）。現在，它依然在推陳出新，且其涉及的領域深入到心肺儀的各個部件，這樣的持續研發的態度，值得我國的廠家學習，而數據也顯示，近十幾年，中國市場也是泰爾茂公司密切關注的市場，其已在相關領域取得多項專利授權。

2.2 索林集團意大利有限公司

索林集團意大利有限公司（前身為Dideco）于1978年由當地企業家集團建立，該集團將其在透析領域的技術專長轉移到使用相同技術進行血液過濾和氧合的領域。索林集團意大利有限公司的心肺產品應用在成人、兒童、新生兒開心手術的體外循環中。索林集團意大利有限公司是世界上第一家專為新生兒患者開發氧合系統的公司。其ECMO的專利主要集中于各種附加功能（CN100566766C，CN102131534B，CN103209722B，CN103635223B，CN103029118B，CN109310811A）。

2.3 東莞科威醫療器械有限公司

東莞科威醫療器械有限公司主營產品的體循產品包括體外循環條件下進行心臟直視手術時替代人體肺裝置的膜式氧合器及配套氧合器使用的動脈和靜脈插管、吸引管、動脈微栓過濾器、超濾器、心肌保護液灌注裝置、貯血濾血器、體外循環管道、氧氣過濾器等等。

由東莞科威醫療器械有限公司的部分授權和在審專利可以看到，該公司的涉案產品主要集中于氧合器領域，其中于2012年5月2日公開的授權專利CN101569766B現在還處于有效階段，十年的堅持，蘊育了2017年一批系列申請（CN107485744B，CN107638601A，CN107432960A，CN107362399A）的產生，希望這樣的研究投入能夠持續下去，經過更多的十年，從而走得更高更遠。

3 國內外申請人技術特點對比

自上世紀50年代ECMO誕生，國外相關廠家均經過了數十年的發展，其產品涉及ECMO的各個部分，產品整體協同性好，且經過這二十多年的不斷應用和更新換代，在臨床使用時更易被患者接受。而我國企業進入該領域較晚，其產品前期主要集中于耗材，針對ECMO整體的產品還缺少突破，且在臨床上還缺少廣泛應用，這需要后續加大研發投入以得到更多更好的產品面世。

4 新技術發展方向

根據近幾年專利分析，各公司對ECMO的整體結構改進不大，但是都加快了在氧合器結構上的專利布局。多家國外公司開始研發具備加熱功能的氧合器以提高氧合效率，國內多家公司也跟進了該熱點，改進氧合器氧合效能使其能夠更穩定地工作，使整體體外循環系統更智能且便攜。

參考文獻：

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