鶴膝膏治療早中期膝骨關節炎臨床療效分析*

河北中醫學院第一附屬醫院

高天慈 劉曉星 劉 路 杜雙慶 左 廣 顏運濤 顧川川 (石家莊 050011)

提要 目的：分析鶴膝膏治療早中期膝骨關節炎(KOA)的臨床療效，為臨床治療提供新思路。方法：將90名符合納入標準的KOA患者隨機分為治療組(45例)與對照組(45例)。治療組采用自擬鶴膝膏外敷(每日1次，14 d為1療程，共2個療程)；對照組采用氟比洛芬凝膠貼膏貼敷(1貼/次，每日1次，14 d為1療程，共2個療程)。以臨床療效、視覺模擬評分量表(VAS)、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(WOMAC)和膝關節腫脹評價為臨床觀察指標，比較2組治療前、治療后及6個月隨訪的治療結果。結果：治療后和治療后6個月隨訪，2組VAS評分與治療前相比均顯著降低，治療組均優于對照組(P<0.05)；治療后和治療后6個月隨訪，2組WOMAC評分與治療前相比均顯著降低，治療組療效明顯優于對照組(P<0.05)；隨訪時治療組愈顯率62.2%高于對照組37.8%(P<0.05)，總有效率91.1%高于對照組80.0%(P>0.05)。結論：自擬鶴膝膏外敷能夠快速有效減輕患者疼痛，并改善關節功能，療效優于氟比洛芬凝膠貼膏，且安全、價廉、效佳。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2018年8月至2019年7月于河北省中醫院骨傷三科門診治療的KOA患者90例。將納入患者進行隨機編號，隨機分入治療組與對照組，每組45例。2組KOA患者的性別、年齡和病程方面比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過，所有受試者自愿參加試驗并簽署知情同意書。詳見表1。

表1 2組KOA患者一般資料情況

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準

1.2.1.1 西醫診斷標準：采用中華醫學會骨科分會關節外科學組2018年所制定KOA診斷標準，[1]即⑴近1個月內反復的膝關節疼痛；⑵X線片(站立位或負重位)示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關節邊緣骨贅形成；⑶年齡≥50歲；⑷晨僵時間≤30 min；⑸活動時有骨摩擦音(感)。綜合臨床及影像檢查，滿足診斷標準⑴+(⑵、⑶、⑷、⑸條中的任意2條，即可診斷為KOA。

1.2.1.2 中醫診斷標準：參照國家中醫藥管理局所頒布的《中醫病癥診斷療效標準》[8]中的診斷標準。即 ⑴主癥：膝關節疼痛，痛有定處，屈伸活動不利，或關節僵硬、變形、皮膚瘀斑，有硬結；⑵次癥：面色晦黯，口唇紫黯；⑶舌脈象：舌質紅或有瘀斑、苔白膩，脈沉或弦澀。綜合主、次癥并結合舌脈象，主癥必備,并符合次癥中任意項或以上，且舌、脈象相符即可診斷此證。

1.2.1.3 X線分級標準：采用Kellgren &Lawre-nce(K-L)分級法標準制定，即0級，無改變(正常)；Ⅰ級，關節間隙可疑變窄，可能出現骨贅；Ⅱ級，關節間隙輕度狹窄，有明顯小的骨贅；Ⅲ級，明確的關節間隙狹窄，有中等量骨贅，軟骨下骨骨質輕度硬化可能出現膝關節骨性畸形(內翻畸形、外翻畸形、屈曲畸形)；Ⅳ級，嚴重的關節間隙狹窄，大量骨贅形成，明顯軟骨下骨硬化明顯的膝關節骨性畸形。[9]0～I級為輕度，Ⅱ～Ⅲ級為中度，Ⅳ級為重度。輕中度即為早中期KOA患者。

1.2.2 納入標準：⑴符合上述診斷標準的患者；⑵年齡介于40～70歲之間；⑶影像學上K-L X線分級為0～III級，即早中期KOA患者；⑷可以理解并獨立完成本研究所選取的評定量表內容；⑸受試者均自愿參加試驗并簽署知情同意書。

為維護在中國的商業利益，中英《天津條約》第二十八款規定：“……惟有英商已有內地買貨，欲運赴口下載，或在口有洋貨欲進售內地，倘愿一次納稅，免各子口征收紛繁，則準照行此一次之課。其內地貨，則在路上首經之子口輸交，洋貨則在海口完納，給票為他子口毫不另證之據。所征若干，綜算貨價為率，每百兩征銀二兩五錢……”即中國進口商品，在繳納進口關稅和2.5%的子口稅之后，即可行銷中國各地，各地不得再另外征稅。同樣，中國出口商品，也在征稅2.5%的子口稅及相應出口關稅之后即可出口。

1.2.3 排除標準：⑴不符合納入標準者；⑵化膿性感染、腫瘤、結核等造成膝關節結構改變者；⑶合并有嚴重心、肝、肺、腎、腦等疾病者；⑷妊娠或哺乳期婦女；⑸患有嚴重精神類疾病及過敏體質，影響臨床觀察者；⑹患有嚴重骨質疏松癥患者；⑺未按治療方案進行、自行加入其它治療方式或中斷治療者；⑻正在接受其他相關治療，影響本次臨床觀察結果者。

1.2.4 脫落標準：⑴ 出現嚴重不良反應、并發癥或過敏者，無法繼續接受治療者；⑵未完成試驗中途自行退出者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組：采用《骨關節炎診療指南(2018年版)》[1]所推薦的氟比洛芬凝膠貼膏(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H20103549)外用，貼于受累關節，1貼/次，每日1次，每次貼敷6 h。

2.1.2 治療組：采用自擬中藥制劑鶴膝膏外敷治療，藥物組成及制備：當歸45 g，紅花、威靈仙、土茯苓、大戟、天花粉、白頭翁、澤瀉、商陸各30 g，防風、白芷、姜黃各15 g，制沒藥、制乳香各10 g(以上藥物均來自于河北省中醫院中藥房)。將上述藥物入香油炸取藥料，再入黃蠟成膏，于患處外敷。每日1次，每次外敷6 h。

以上2組用藥均14 d為1個療程，2個療程間停止治療1 d，共治療2個療程。用藥期間禁用其他非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、貼膏劑及理療等，禁服辛辣油膩等刺激之品。

2.2 觀察指標 2組患者均在治療前、治療后及6個月回訪，進行記錄并通過比較疼痛視覺模擬評分量表(VAS)、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分量表(WOMAC)及膝關節腫脹評價來進行臨床療效評價。

2.2.1 VAS評分：VAS評分標準：0分，無痛；0～3分，患者僅表現有輕微的疼痛，能忍受；4～6分，患者表現疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10分，患者表現有強烈的疼痛感，疼痛難以忍受，且影響食欲、睡眠。

2.2.2 WOMAC評分：根據疼痛、僵硬、日常活動難度3個方面24個問題進行評分，其中疼痛評分最大分值為20，僵硬評分最大分值為8，日常活動難度評分最大分值為68。總分最小值為0，最大值為96。總評分越高提示KOA癥狀越嚴重。

2.2.3 膝關節腫脹評價：采用膝關節周徑測量方法。患者采取仰臥位，并使患側膝關節伸直(如不能完全伸直者，取其最大伸直位)，用軟皮尺以髕骨最高點為起止點環繞膝關節1周進行測量，即為膝關節周徑，測量值以cm計，連續測量3次，取平均值(保留小數點后一位，四舍五入)。膝關節周徑差值可反映膝關節腫脹程度變化。

2.3 療效標準 參照國家中醫藥管理局所頒布的《中醫病證診斷療效標準》[8]中的療效評定標準，分為治愈、顯效、有效、無效4級。⑴治愈：疼痛、腫脹等癥狀已消失，關節活動正常，上下樓梯及行走均無疼痛，隨訪6個月內無復發；⑵顯效：疼痛、腫脹等癥狀基本消失，關節活動正常，僅上下樓及蹲起時感到疼痛，隨訪6個月內偶有復發；⑶有效：疼痛、腫脹等癥狀明顯減輕，關節活動輕度受限，長時間行走后疼痛時有加重；⑷無效：疼痛、腫脹、關節活動受限等癥狀較治療前無改變，甚至加重。

3 結果

3.1 2組間KOA患者VAS評分比較 治療前2組間VAS評分，具有可比性，差異無顯著性(P>0.05)；治療后和治療后6個月隨訪，2組間VAS評分與治療前相比均顯著降低(P<0.05)，治療后6個月隨訪與治療后VAS評分相比2組評分均有所上升，但仍比治療前VAS評分有所降低，且治療組評分優于對照組，差異具有顯著性(P<0.05)；治療組在治療后與對照組VAS評分差異無顯著性(P>0.05)，但治療后6個月隨訪時VAS評分低于對照組，且差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組KOA患者VAS評分比較 (分，

3.2 2組間KOA患者WOMAC評分比較 治療前2組間WOMAC評分，具有可比性，差異無顯著性(P>0.05)；治療后和治療后6個月隨訪，2組間WOMAC評分與治療前相比均顯著降低(P<0.05)，治療后6個月隨訪與治療后WOMAC評分相比2組均有所上升,但仍低于治療前評分，且治療組評分優于對照組，差異具有顯著性(P<0.05)；治療組治療后及治療后6個月隨訪WOMAC評分均低于對照組，且差異具有顯著性(P<0.05)，但治療組隨訪時WOMAC評分明顯優于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組KOA患者WOMAC評分比較 (分，

3.3 2組間KOA患者膝關節腫脹評價比較 治療前2組間膝關節腫脹評價，具有可比性，差異無顯著性(P>0.05)；治療組在治療后及治療后6個月隨訪膝關節腫脹評價均優于治療前(P<0.05)，2組間比較治療組明顯優于同期對照組，差異具有顯著性(P<0.05)；對照組治療后及治療后6個月隨訪膝關節腫脹評價較治療前無明顯改變。詳見表4。

表4 2組KOA患者膝關節腫脹評價比較

3.4 2組間臨床療效情況比較 根據患者治療后6個月隨訪進行臨床療效評價，比較2組間愈顯率及總有效率差異。對照組愈顯率37.8%，總有效率80.0%；治療組愈顯率62.2%，總有效率91.1%。2組間總有效率比較分析差異無顯著性(P>0.05)，但愈顯率比較分析差異有顯著性(P<0.05)，且治療組明顯高于對照組。詳見表5。

表5 2組臨床療效情況 (例)

3.5 不良反應情況 2組患者接受治療過程中均未出現明顯的不良反應及安全性問題。未有患者退出試驗研究。

4 討論

目前，對于可以應用于全球的KOA患者的安全有效的治療方案，尚無統一標準。[10]但臨床中常以指南中個體化、階段化治療方案為主，即基礎治療、藥物治療、修復治療、重建治療。其中基礎治療貫穿KOA疾病發展的始終，適用于所有階段的KOA患者。早期患者，應選擇如運動療法、物理治療、正骨理筋、針刺等基礎治療方案；當病情進一步加重時，需要如口服或外用NSAIDs類藥物或阿片類藥物、口服或外用中藥類藥物等藥物治療；上述治療方案失敗時，患者病情進入晚期則需采取以修復治療方案或重建治療方案進行不同術式的手術治療。西醫治療方面，阿片類藥物具有強效的鎮痛作用，但存在嚴重副作用及成癮性常被臨床限制使用，而長期服用NSAIDs類藥物則會產生上消化道、腎、腦、心血管疾病不良反應及風險，臨床中使用被限制，現多以NSAIDs類藥物外用于患部。[11]手術治療具有花費高、并發癥等因素，常不易被患者所接受。中醫治療包括中藥應用、毫針刺法、正骨理筋等，因其法簡、其術便、其費廉、其效驗以及低毒副作用等特點為臨床所接受，患者也因此具有良好依從性，同時中醫治療還可有效避免上述西醫治療方面副作用或部分局限性的出現。

現代醫學所指的KOA屬中醫學中的“膝痹”“鶴膝風”“骨痹”等范疇。中醫典籍中《景岳全書》曰：“蓋痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而病也。” 《張氏醫通》云：“膝為筋之府,故膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風寒濕氣襲之。”可見KOA為虛實夾雜之癥，且以肝腎虧虛于內為本，風、寒、濕邪侵襲肌體、血瘀閉阻之實邪為標。血藏于肝，精藏于腎，肝腎虧虛則精血虧虛，精血虧虛則正氣不足而易致虛邪賊風所侵襲，風寒濕邪侵襲則氣血凝滯而血瘀閉阻、經絡不通，發為疼痛、腫脹及活動受限等。治療當以補肝腎、祛風散寒除濕、活血通絡止痛為主。而中藥外敷可經皮吸收，直接作用于患部，令藥效直達病灶，提高患處藥物濃度，起效快，療效好，副作用少，被廣大患者所接受。[12]杜雙慶教授根據KOA病因病機及長期臨床經驗總結，自擬“鶴膝膏”外敷，以活血化瘀止痛，祛風散寒除濕為組方原則，方中當歸、紅花活血散瘀止痛為君藥，即可止新發之病痛，亦可為久生痹痛破散瘀結；威靈仙、防風、白芷祛風散寒除濕止痛，制沒藥、制乳香、姜黃破血行氣止痛為臣藥，加強君藥活血止痛之功，兼有祛風散寒除濕之效；天花粉、白頭翁、澤瀉清熱消腫，大戟、商陸祛濕消腫止痛，入于膏藥則炮制，去毒留效，增強消腫止痛之力為佐藥，助君、臣藥止痛之效，兼顧消腫；土茯苓除濕且通利關節助諸藥行于關節為使藥，可助諸藥行于關節并改善關節功能。諸藥配伍，經外敷促使皮膚滲透、吸收，令藥力直達病灶，共奏祛風散寒除濕、活血消腫止痛之功。根據現代藥理研究結果表示，當歸[13-14]所含當歸揮發油中的藁本內酯能夠顯著緩解疼痛及炎癥反應，而由當歸根莖提取出的多糖組分ASP-3c通過抑制軟骨細胞內白介素1β、白介素6等炎癥因子合成以減輕局部軟骨炎癥反應，促進軟骨基質蛋白多糖的合成恢復基質穩態，達到抗骨關節炎的作用；紅花[15]中含有紅花黃色素等有效成分，可通過抑制MAPK/p38/iNOS通路減少炎癥細胞一氧化氮的釋放，產生較強的抗炎鎮痛作用；防風[16]含有色原酮類、香豆素類、酸性多糖等化學成分，能夠抑制致炎因子產生，達到鎮痛、抗炎作用；經研究表明，威靈仙提取物[17]，具有抑制促炎性因子一氧化氮、腫瘤壞死因子-α的釋放，促進基質代謝平衡、軟骨細胞表型維持，提高軟骨細胞增殖活力；白芷[18]中的揮發油和香豆素可以有效發揮解熱鎮痛抗炎作用；乳香、沒藥[19]均為橄欖科植物皮部滲出樹脂，沒藥所含3種倍半萜烯及乳香所含乳香酸成分，能夠起到顯著的鎮痛抗炎作用；澤瀉藥理活性主要集中在醇提取物等成分，[20]醇提物能有效抑制細胞因子活化及炎癥介質增生；土茯苓[21]中所含的落新婦苷能起到良好鎮痛及抗炎作用；商陸[22]、白頭翁[23]均含有三萜皂苷成分，具有良好的抗關節炎及鎮痛作用；大戟[24]屬植物主要含有萜類、黃酮類等成分，具有較強的抗炎活性和鎮痛作用；姜黃根莖含有姜黃素，姜黃素[25]可以抑制促進炎癥反應活性酶，具有抗炎、抗氧化及保護軟骨細胞等作用。

在此應著重提出：中藥外敷不僅簡便廉驗，還可減少對胃腸道刺激及避免肝臟的首過效應，病灶局部藥效吸收迅速，配伍不同用藥則具有其他外用敷貼制劑所不具備的顯著的消腫、抗炎、改善循環及局部微環境等作用。[26]根據患者情況具有臨床配伍多樣性，相比單純NSAIDs類藥物外用，不僅具有等效甚至更有效的止痛效果，還兼顧改善患者患部因腫脹、關節僵硬等引起的功能受限，部分藥物還可改善關節內環境，促進循環及軟骨細胞增殖活力。

本研究通過以鶴膝膏外敷為治療組治療KOA，并與以氟比洛芬凝膠貼膏貼敷為對照組進行對照觀察顯示，兩者均可減輕患者疼痛，但治療組關節功能及日常生活評價均顯著優于對照組，且具有對照組所不具備的減少關節腫脹的療效；在治療后6個月隨訪時，治療組的各臨床觀察指標反彈程度仍低于對照組；在隨訪時2組間療效對比分析，愈顯率組間差異有顯著性(P<0.05)，且治療組明顯高于對照組。綜上所述，鶴膝膏外敷能夠快速有效減輕患者疼痛、腫脹等癥狀，并改善關節功能及恢復日常行為能力，經隨訪可證實具有一定中遠期療效，且安全、價廉、效佳。