自擬散結湯聯(lián)合小金丸治療良性甲狀腺結節(jié)臨床療效研究*

河北中醫(yī)學院研究生學院

曹 潔 張庚良△ 王柳蕓 田淋鎣 和 歡 張 曉 邢巧琳(石家莊 050091)

提要 目的：研究自擬散結湯聯(lián)合小金丸治療痰瘀互結型良性甲狀腺結節(jié)的臨床療效。方法：選取94例符合納入標準的痰瘀互結型良性甲狀腺結節(jié)患者，將其隨機分為對照組(予口服安慰劑，不予特殊治療)、治療A組(予口服小金丸治療)和治療B組(予口服自擬散結湯聯(lián)合小金丸治療)。以4周為1個療程，觀察周期為6個療程。觀察治療后3組患者甲狀腺結節(jié)最長直徑、臨床療效、證候積分、血清學變化情況等。結果：(1)治療后，治療B組總有效率為76.7%，高于治療A組53.3%和對照組3.3%，差異具有顯著性(P<0.05)。(2)治療后，治療組甲狀腺結節(jié)最長直徑與治療前比較均有所縮小(P<0.05)，中醫(yī)證候積分與治療前比較有所下降(P<0.05)，且治療B組優(yōu)于治療A組，差異具有顯著性(P<0.05)，對照組無明顯改變(P>0.05)。(3)3組甲狀腺功能治療前后變化不明顯，差異無顯著性(P>0.05)。結論：痰瘀互結型良性甲狀腺結節(jié)患者采用自擬散結湯聯(lián)合小金丸治療具有明顯縮小甲狀腺結節(jié)大小、提高療效、減少藥物不良反應等優(yōu)勢。

甲狀腺結節(jié)是內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中常見病，研究顯示近年來我國平均患病率為32.4%，且呈逐步上升趨勢，其對人體健康危害不容小覷。[1-2]甲狀腺結節(jié)患病原因復雜，除遺傳、年齡、性別、炎癥、應激免疫反應等不可控因素外，文化程度、代謝綜合征、吸煙、飲酒等若干可控因素使該病患病風險增加。[3]良性甲狀腺結節(jié)患者中95.0%無顯著臨床癥狀，易被忽視，延誤治療，中后期可能出現(xiàn)甲狀腺功能異常，影響心血管等系統(tǒng)功能且具有癌變風險，增加治療難度。[4-6]該病中老年女性患病率最高，與惡性高風險成正比。[3]目前治療該病以西醫(yī)為主，多采用傳統(tǒng)手術、射頻消融、口服左旋甲狀腺素片、碘131等方法，[7]但副作用明顯，如傳統(tǒng)手術切除創(chuàng)傷大存在感染風險且易復發(fā)；口服左旋甲狀腺素片可引發(fā)亞臨床甲狀腺功能亢進、絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松等。[8]近年來中醫(yī)在治療甲狀腺結節(jié)方面取得一定進展，且中醫(yī)治法豐富、方式便捷易行，與西醫(yī)治療相比可減少不良反應。本課題研究旨在探究由河北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科研發(fā)的自擬散結湯聯(lián)合小金丸治療痰瘀互結型良性甲狀腺結節(jié)臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有符合納入標準病例均選取于2018年9月至2020年1月河北省中醫(yī)院內(nèi)分泌病科門診痰瘀互結型良性甲狀腺結節(jié)患者，共94例，并隨機分為3組，分別為治療A組、治療B組、對照組，治療A組、治療B組分別31例、對照組32例 。對照組脫落2例，治療A組、治療B組分別脫落1例，最終納入治療A組、治療B組、對照組分別為30例。其中3組的性別、年齡、平均年齡、平均病程等一般資料情況詳見表1，且組間比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組病例一般資料對比情況

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準：參照2012年《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[9]：⑴高分辨率超聲檢查發(fā)現(xiàn)1個或多個結節(jié)；⑵觸診可觸及單側或雙側單個或多個結節(jié)；⑶甲狀腺功能無異常[促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)在正常范圍內(nèi)]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準： 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]及《中醫(yī)內(nèi)科學》[11]制訂氣滯痰凝證中醫(yī)辨證標準。⑴主證：頸前結塊自覺脹悶，按之較硬或有結塊，經(jīng)久未消；⑵次證：咯痰，胸部滿悶不舒兼或刺痛，納差，大便黏膩，頭部昏沉等，女性或有乳房脹痛、月經(jīng)有血塊；⑶舌脈：舌紫黯或有瘀斑、苔膩，脈象弦澀或弦滑。

1.3 納入標準 ⑴符合以上診斷標準且年齡在20～70歲之間；⑵無局部壓迫癥狀，無手術指征；⑶簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ⑴不符合納入標準的患者；⑵近1個月服用過影響甲狀腺功能藥物的患者；⑶嚴重肝腎功能不全，患有重大疾病者；⑷妊娠或哺乳期婦女及對藥物過敏者；⑸有嚴重精神疾患或不配合治療、未能規(guī)律服藥者；⑹考慮甲狀腺癌者。

2 治療與觀察方法

2.1 治療方法 3組均予生活方式干預，囑患者調(diào)暢情志，適運動，低碘飲食，規(guī)律作息，少食辛辣油膩之品。

2.1.1 治療A組：口服小金丸(成都永康制藥有限公司，國藥準字Z20013119,規(guī)格為每包0.6 g)口服，每次3.0 g，每日2次。

2.1.2 治療B組：在治療A組基礎上，口服自擬散結湯(柴胡15 g，木香12 g，醋香附、麩炒枳實各15 g，川芎、紅花、炒桃仁、醋青皮、醋三棱、醋莪術、皂角刺、清半夏各12 g，夏枯草15 g，炒芥子、桂枝各12 g，茯苓15 g)隨癥加減，每日1劑，水煎取汁400 mL，早晚分服。中草藥由河北省中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供與煎煮。

2.1.3 對照組：《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》指出：對于甲狀腺功能正常的良性甲狀腺結節(jié)患者每隔6～12個月定期隨訪即可，遂設立空白對照組，僅安慰劑與生活方式干預，不予特殊治療。

2.1.4 療程：4周為1個療程，連續(xù)干預6個療程。

2.2 觀察指標 ⑴治療前后分別記錄甲狀腺彩超所示甲狀腺結節(jié)的最長直徑(多個結節(jié)取最大者)；⑵治療前后分別記錄TSH、FT3、FT4；⑶中醫(yī)臨床癥狀的改變；⑷證候積分：記錄治療期間患者頸部不適，吞咽不暢，咯痰，胸脅不舒，女性乳房脹痛等中醫(yī)臨床癥狀，根據(jù)輕中重程度分別記1、2、3分。

2.3 臨床療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中醫(yī)證候療效判定標準[9]。⑴臨床痊愈: 上述頸前不適等癥狀消失，結節(jié)最長直徑<3 mm，不能觸及；⑵顯效:上述癥狀明顯改善，結節(jié)最長直徑縮短、證候積分減少率≥60%；⑶有效: 上述癥狀有所改善，結節(jié)最長直徑縮短、證候積分減少率為≥30%；⑷無效: 上述癥狀無減輕，更甚加重，結節(jié)最長直徑無明顯縮短，證候積分減少率<30%。

3 治療結果

3.1 3組患者治療前后甲狀腺結節(jié)最長直徑情況 3組患者治療前經(jīng)單因素方差分析比較，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。治療6個療程后，治療A組、治療B組與治療前相比，差異均具有顯著性(P<0.05)，而對照組差異無顯著性(P>0.05)。表明小金丸與自擬散結湯聯(lián)合小金丸均可使甲狀腺結節(jié)最長直徑縮短。組間相比，3組差異具有顯著性(P<0.05)，且治療B組優(yōu)于治療A組、對照組。表明自擬散結湯聯(lián)合小金丸縮小甲狀腺結節(jié)效果優(yōu)于單用小金丸。詳見表2。

表2 3組甲狀腺結節(jié)最大直徑比較

3.2 3組治療后臨床療效分析 治療A組、治療B組及對照組3組治療后總有效率分別為53.3%、76.7%和3.3%，經(jīng)秩和檢驗，差異具有顯著性(P=0.00 <0.05)，說明治療A組、治療B組及對照組總有效率不完全相同；兩兩相比，差異具有顯著性(P<0.05)，說明治療B組總有效率高于治療A組與對照組。表明自擬散結湯與小金丸兩藥聯(lián)用療效最好，優(yōu)于單用小金丸。詳見表3。

表3 3組患者臨床療效比較 (例)

3.3 3組治療前后中醫(yī)證候積分變化情況 3組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。治療A組、治療B組治療后與治療前比較證候積分降低，差異有顯著性(P<0.05)，且治療B組改善情況優(yōu)于治療A組、對照組(P<0.05)；對照組治療后與治療前比較，差異無顯著性(P>0.05)。治療A組、治療B組均可緩解頸部不適、胸悶、納差等癥狀，但治療B組患者不適癥狀改善更為明顯，說明小金丸、自擬散結湯聯(lián)合小金丸都具有改善中醫(yī)證候的作用，但兩藥聯(lián)用優(yōu)于單用小金丸。詳見表4。

表4 3組治療前后證候積分情況比較 (分，

3.4 3組治療前后甲狀腺功能變化情況 3組治療前后組內(nèi)、組間比較，甲狀腺功能(TSH、FT3、FT4)差異均無顯著性(P>0.05)。表明小金丸、自擬散結湯與小金丸聯(lián)用對患者甲狀腺功能無明顯影響。詳見表5。

表5 3組治療前后的甲狀腺功能比較

3.5 不良反應 治療過程中治療A組出現(xiàn)消化道癥狀5例，患者表現(xiàn)為大便次數(shù)增多，偶有大便稀溏，未予停藥處理，2周后自行緩解，其余未見明顯異常。

4 討論

甲狀腺結節(jié)以良性為主，發(fā)病存在性別差異，多發(fā)于女性，與肥胖、高血脂、高血壓等代謝因素以及維生素水平相關。[12-14]西醫(yī)在治療時，內(nèi)科治療以定期復查、服用左旋甲狀腺素片、碘131等為主，但常存在胃腸道、甲亢、甲減、甚至甲亢危象、終身甲減等副作用；[15-16]外科治療則采用超聲引導下的硬化劑注射及熱消融法，雖然效果理想、安全性強，可直接作用于結節(jié)處，但費用高昂、易出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，適應癥等有待進一步規(guī)范。[17-18]與西醫(yī)療法相比，中醫(yī)治療該病方法較為柔和、簡便易行，且用藥靈活，可根據(jù)病機的變化隨證加減，可防止過度治療，使患者避免承受手術帶來的創(chuàng)傷、心理負擔及某些副作用，又有標本兼治的功效，更易于患者接受。[19]

甲狀腺結節(jié)，在中醫(yī)學中屬“癭病”“肉癭”等范疇。最早在《山海經(jīng)》就有“癭”的記載[20]，并枚舉可“已癭”的動植物，為日后“癭病”的研究擴展了思路。中醫(yī)學認為本病的發(fā)病基礎不外乎地域、飲食、情志、體質(zhì)等。《諸病源候論》中記載：“諸山水黑土中……作癭病，動氣增患。”指出癭病的發(fā)生多與“黑土”有關，多食則生癭病，而憤怒、抑郁等消極情志因素可加重該病，治療注重因地、因人制宜。《外科正宗·癭瘤論》指出“氣”“痰”“瘀”為癭瘤病理因素，治法為“活血散堅”“行痰順氣”“行散氣血”。該病病變部位主要責之肝、脾，其核心病機為肝氣郁結、脾失健運、腎陽虛衰、氣火痰瘀相互壅結。[21]肝疏泄失常，氣機郁結，氣有一息不行，則血有一息不行，血失推動，血行壅塞導致血瘀。此外，肝促津液輸布運行，功能受累，則津不布散，津凝痰聚。脾為生痰之源，脾虛運化無能，則水谷精微輸布失常，代謝紊亂，釀生痰濕。脾在志為思，情志不遂，久思則傷脾，同時木郁克土則傷脾更甚，造成氣機郁結，肝脾失調(diào)，影響氣機運轉，進而發(fā)生痰凝、血瘀，氣滯3種病理因素壅結頸前，釀生結節(jié)腫塊，發(fā)為“癭病”。癭病日久又可影響心，心陰損傷后出現(xiàn)失眠、心悸、精神亢奮等癥狀。

我科根據(jù)多年臨床經(jīng)驗認為本病患者以痰瘀互結型為主，以活血化痰，消癭散結為大法，自擬散結湯，針對血瘀、痰凝兩大病理因素加以化裁，同時輔以疏肝理氣。《內(nèi)經(jīng)》有“結者散之”。方中紅花、桃仁歸心、肝經(jīng)，活血化瘀通經(jīng)之力強，以通壅塞、消散癥瘕痞塊；三棱、莪術消積破血行氣，既入血分又入氣分[22]，醋制更能加強其活血祛瘀之功，莪術與三棱能抑制腫瘤細胞、改善血液微環(huán)境等；[23]川芎雖入血分卻可調(diào)氣，味辛性陽，活血行氣以開郁結；半夏、白芥子化痰散結，長于治療濕痰、痰涎凝聚、痰濕腫毒等，可消“皮里膜外之痰”，經(jīng)炮制后的清半夏燥濕化痰更佳；茯苓益氣健脾，燥濕利水，既利又補，以絕生痰之源，“氣血行，風自滅，痰自消”，氣、瘀、痰互為因果，因此在祛瘀化痰的基礎上輔予理氣藥，予柴胡升陽疏肝解郁，條達肝氣；木香、香附合用助柴胡行氣疏肝；醋青皮、麩炒枳實破氣除痞散結。夏枯草入肝經(jīng)，既清瀉肝火又消腫散結為治療癭病的常用藥，皂角刺消腫托毒，祛痰散結，擅軟化膠結之痰，可抗菌、提高免疫力、抗腫瘤、抗凝血等，[24]助夏枯草軟堅散結；祛痰、利水者當以溫藥和之，桂枝助陽化氣，具有溫通之功，扶脾陽助化氣運水。自擬散結湯組方藥物多歸肝經(jīng)，其黃酮類等藥物成分多有抗炎鎮(zhèn)痛、抑菌等作用，擅治“中焦”病癥。[25]諸藥合用相輔相成，祛瘀、化痰、行氣兼顧，共同體現(xiàn)活血化痰，消癭散結之宗旨。

小金丸又稱小金丹，是一種中成藥，自古就為臨床常用藥，首載于《外科證治全生集》。小金丸組方原則體現(xiàn)了中醫(yī)八法中的“消法”，功用散結消腫、化瘀止痛，方中攻毒散結、祛寒除濕、活血消癥藥物相配伍，顯示了散結、化瘀、溫通之原則，現(xiàn)代臨床廣泛應用于甲狀腺瘤、甲狀腺囊腫等。[26]現(xiàn)代藥理及臨床研究顯示，小金丸多種成分整體協(xié)調(diào)，具有活血化瘀、抗血小板聚集、抗乳腺增生、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、提高免疫功能等功用，[27]且可顯著提高總有效率[28]，對結節(jié)性甲狀腺腫具有抑制和治療作用，在縮小甲狀腺結節(jié)直徑、縮短病程方面單獨孑立，[29-30]同時造價低，可減輕患者醫(yī)療負擔，也具有一定經(jīng)濟性優(yōu)勢。[31]自擬散結湯與小金丸聯(lián)用相得益彰，共同發(fā)揮散結消腫、化痰、活血、理氣之功，并兼顧疏肝健脾之效，以期縮小良性甲狀腺結節(jié)直徑及患者臨床癥狀。

在本次研究中，分別對治療A組、治療B組與對照組采用口服小金丸治療、自擬散結湯聯(lián)合小金丸治療與口服安慰劑隨訪觀察，在治療6個療程后，結節(jié)最長直徑及中醫(yī)證候積分治療組均比治療前有所改善；組間比較，指標改善幅度、臨床療效治療B組優(yōu)于治療A組與對照組；3組治療后均未出現(xiàn)甲狀腺功能異常。表明小金丸與自擬散結湯聯(lián)合小金丸均有明確效果，且2藥聯(lián)用效果更佳。患者在服藥期間未曾出現(xiàn)肝、腎損傷等嚴重不良反應。綜上所述，以中醫(yī)理論對痰瘀互結型良性甲狀腺結節(jié)進行綜合分析辨證，辨明疾病病因、發(fā)展趨向等而制定治療方案，針對性強，副作用小，醫(yī)治效果明確。