補(bǔ)腎活血法對(duì)多囊卵巢綜合征患者炎癥因子及胰島素抵抗水平的影響*

江蘇省昆山市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

楊海東 顧云之△ 吳秋雨 胡冬裴△(昆山 215332)

提要 目的：分析補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬對(duì)多囊卵巢綜合征(PCOS)患者血清炎癥因子以及胰島素抵抗水平的干預(yù)作用。方法：選取2019年3～9月期間在昆山市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院進(jìn)行治療的56例PCOS患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組27例和觀察組29例，分別給予單純克羅米芬治療和補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬進(jìn)行治療。治療3個(gè)月后，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)性激素六項(xiàng)[卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)和催乳激素(PRL)]的水平，采用葡萄糖氧化酶-過(guò)氧化物酶法測(cè)量患者空腹血糖(FPG)濃度，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)2組患者血清炎癥因子[人白細(xì)胞介素1α(IL-1α)、人白細(xì)胞介素6(IL-6)、人白細(xì)胞介素8(IL-8)、人白細(xì)胞介素10(IL-10)、人白細(xì)胞介素12(IL-12)、人白細(xì)胞介素17(IL-17)和人腫瘤壞死因子α(TNF-α)]以及空腹血胰島素(FINS)的濃度，并計(jì)算得到胰島素抵抗水平指數(shù)(HOMA-IR)值。結(jié)果：經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療，觀察組患者性激素LH、E2、T和PRL水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)。觀察組患者血清促炎細(xì)胞因子IL-1α、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α濃度顯著低于對(duì)照組患者，差異均有顯著性(P<0.05)；抑炎細(xì)胞因子IL-10顯著高于對(duì)照組患者，差異有顯著性(P<0.05)；觀察組患者HOMA-IR值低于對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論：補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬治療法能顯著改善PCOS患者血清中性激素水平，降低促炎細(xì)胞因子濃度，提高抗炎細(xì)胞因子濃度，并降低HOMA-IR值，比單純克羅米芬治療能更好地改善PCOS患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗。

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌及代謝異常的疾病之一，也是最常見(jiàn)的不孕原因之一，其發(fā)病率為6.5%～20.0% 。[1-3]PCOS臨床上表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、排卵功能紊亂或喪失、不孕、高雄激素血癥等，這與中醫(yī)學(xué)的“不孕”“閉經(jīng)”等范疇相符。中醫(yī)古籍記載“腎主生殖”，且與氣血之間相互影響，腎虛會(huì)致血流不暢，從而影響生殖活動(dòng)和功能。因此，中醫(yī)學(xué)者普遍認(rèn)為腎虛血瘀是PCOS的基本發(fā)病機(jī)理。基于此，補(bǔ)腎活血中藥已多次應(yīng)用到PCOS的治療中。[4]眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)采用補(bǔ)腎活血中藥法治療PCOS，能明顯降低患者血清中促黃體生成素(LH)和睪酮(T)等性激素水平，使患者月經(jīng)周期恢復(fù)正常并促進(jìn)排卵。[5-7]李麗等研究還表明與西藥達(dá)英-35治療組相比，補(bǔ)腎活血中藥具有更好的遠(yuǎn)期療效。

近年來(lái)，藥物聯(lián)合治療PCOS具有優(yōu)于單一藥物的臨床療效，受到眾多學(xué)者的關(guān)注。[8]作為促排卵的藥物，克羅米芬已廣泛用于PCOS的治療，且與二甲雙胍、來(lái)曲唑、地塞米松、婦科千金片等聯(lián)合治療PCOS均取得良好的臨床療效。楊莉研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血清肝方聯(lián)合克羅米芬治療PCOS能顯著降低患者血清中LH、血T等激素水平，增加患者子宮內(nèi)膜厚度，且效果優(yōu)于單純克羅米芬治療組。[9]伍立群等研究表明補(bǔ)腎化瘀方聯(lián)合克羅米芬治療PCOS，可明顯降低患者血清中LH、血T、雌二醇(E2)等性激素水平，促進(jìn)排卵，且療效優(yōu)于單純克羅米芬治療組。[10]可見(jiàn)補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬治療PCOS具有良好的臨床治療效果。本研究通過(guò)研究克羅米芬聯(lián)合補(bǔ)腎活血方治療對(duì)PCOS患者體內(nèi)炎癥因子及胰島素抵抗的影響，旨在闡述補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬治療法的作用機(jī)制，以期為其在臨床上的療效提供有效的理論依據(jù)。

1 材料

1.1 藥物與試劑 葡萄糖測(cè)試盒、人白細(xì)胞介素1α酶聯(lián)免疫分析(ELISA)試劑盒、人白細(xì)胞介素6(IL-6)酶聯(lián)免疫分析試劑盒、人白細(xì)胞介素8(IL-8)酶聯(lián)免疫分析試劑盒、人白細(xì)胞介素10(IL-10)酶聯(lián)免疫分析試劑盒、人白細(xì)胞介素12(IL-12)酶聯(lián)免疫分析試劑盒、人白細(xì)胞介素17(IL-17)酶聯(lián)免疫分析試劑盒、人腫瘤壞死因子α(TNF-α)酶聯(lián)免疫分析試劑盒，均購(gòu)自南京建成生物工程工程研究所；人胰島素(INS)酶聯(lián)免疫分析試劑盒購(gòu)自上海信裕生物科技有限公司。

1.2 樣本信息 選取2019年3～9月于昆山市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)科和婦產(chǎn)科門(mén)診進(jìn)行就診并診斷為多囊卵巢綜合征的56例患者(20～35歲)為研究對(duì)象，隨機(jī)分為，觀察組和對(duì)照組2組。對(duì)照組27例，平均年齡(26.3±3.7)歲，患病時(shí)間(21.3±6.9)個(gè)月；觀察組29例，平均年齡(25.8±3.9)歲，患病時(shí)間(21.2±6.8)個(gè)月，2組數(shù)據(jù)對(duì)比，差異無(wú)顯著性(P>0.05)，有可比性。研究對(duì)象的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照羅頌平主編的《中醫(yī)婦科學(xué)》。

2 方法

2.1 治療方案 對(duì)照組27例患者月經(jīng)后第4 d口服克羅米芬(50 mg/d,日1次，連續(xù)服用5 d，持續(xù)3個(gè)經(jīng)期)進(jìn)行治療；觀察組29例患者月經(jīng)后第4 d口服克羅米芬(50 mg/d,日1次)，連續(xù)服用5 d，持續(xù)3個(gè)經(jīng)期，同時(shí)應(yīng)用補(bǔ)腎活血法治療，即口服補(bǔ)腎活血藥劑(10 g/次，2次/d，早晚飯后30 min沖服)。2組患者的療程總時(shí)間均為3個(gè)月。補(bǔ)腎活血藥劑為昆山市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要采用生地黃、熟地黃、仙茅、仙靈脾、巴戟天、鎖陽(yáng)、補(bǔ)骨脂、菟絲子、狗脊、桑葚子、女貞子、墨旱蓮、黃精、桃仁、紅花、黃芪、太子參、黨參、玄參、麥冬、干姜、吳茱萸、延胡索、香附、鹿角膠、鱉甲膠等中藥制成10 g/包的膏方制劑。

2.2 觀察指標(biāo) 3個(gè)月的療程結(jié)束后，采集患者空腹12 h后的靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)性激素六項(xiàng)，即卵泡刺激素(FSH)、LH、E2、孕酮(P)、T和催乳激素(PRL)的水平；采用葡萄糖氧化酶-過(guò)氧化物酶法測(cè)量空腹血糖(FPG)濃度；采用酶聯(lián)免疫分析法測(cè)量血清中的炎癥因子[人白細(xì)胞介素1α(IL-1α)、人白細(xì)胞介素6(IL-6)、人白細(xì)胞介素8(IL-8)、人白細(xì)胞介素10(IL-10)、人白細(xì)胞介素12(IL-12)、人白細(xì)胞介素17(IL-17)和人腫瘤壞死因子α(TNF-α)]以及空腹胰島素(FINS)的濃度。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)采用如下公式進(jìn)行計(jì)算：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療后性激素水平的比較 經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療后，觀察組患者LH、T和PRL水平均顯著低于對(duì)照組患者，差異均有顯著性(P<0.05)；觀察組患者E2水平顯著高于對(duì)照組患者，差異有顯著性(P<0.05)；2組患者P和FSH水平相比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療后性激素水平的比較

3.2 2組患者治療后血清炎癥因子濃度的比較 經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療后，觀察組患者血清中促炎細(xì)胞因子IL-1α、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α濃度均顯著低于對(duì)照組患者，差異均有顯著性(P<0.05)，IL-12濃度略低于對(duì)照組患者，但差異無(wú)顯著性(P>0.05)；觀察組患者血清中抑炎細(xì)胞因子IL-10顯著高于對(duì)照組患者，差異有顯著性(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療后血清炎癥因子濃度的比較

3.3 2組患者治療后血清FPG、FINS濃度及HOMA-IR值的比較 經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療后，觀察組患者血清中FPG濃度略低于對(duì)照組患者，但差異無(wú)顯著性(P>0.05)，F(xiàn)INS濃度顯著低于對(duì)照組患者，差異有顯著性(P<0.05)；此外，觀察組患者HOMA-IR值低于對(duì)照組患者，差異有顯著性(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療后血清FPG、FINS濃度及HOMA-IR值的比較

4 討論

PCOS是一種極其復(fù)雜的代謝及內(nèi)分泌失調(diào)的婦科疾病，其發(fā)病機(jī)理到目前仍然尚未明確。但是有研究表明，PCOS患者血清中多種促炎癥細(xì)胞因子(IL-6、IL-17、TNF-α和IL-8)、FPG、FINS水平以及HOMA-IR值均顯著高于正常對(duì)照組。[11-13]在皮下埋置17-炔諾酮硅膠棒聯(lián)合皮下注射HCG誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型組，血清睪酮、TNF-α、FPG、FINS以及HOMA-IR水平明顯高于正常對(duì)照組。[14]因此，慢性炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗很可能是導(dǎo)致PCOS發(fā)生發(fā)展的重要原因。

目前，已有的研究顯示多種藥物聯(lián)合治療方法，包括達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍和吡格列酮[15]、丹梔逍遙丸聯(lián)合二甲雙胍[16]、克羅米芬聯(lián)合地塞米松[17]、百令膠囊聯(lián)合常規(guī)炔雌醇環(huán)丙孕酮與二甲雙胍[18]等，均能明顯改善PCOS患者性激素水平，降低TNF-α、IL-6水平和HOMA-IR值，從而通過(guò)緩解胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)提高療效。本研究采用補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬治療PCOS患者3個(gè)月后，檢測(cè)患者體內(nèi)性激素六項(xiàng)和炎癥因子的水平變化。研究結(jié)果顯示，患者血清中性激素(LH、E2、T和PRL)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，促炎細(xì)胞因子(IL-1α、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α)水平均顯著低于對(duì)照單純克羅米芬治療組，而抑炎細(xì)胞因子IL-10水平顯著高于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬在PCOS治療中的安全有效性。

PCOS患者中約30%～70%的患者伴有胰島素抵抗。[19]胰島素抵抗與PCOS患者的抑郁情緒顯著相關(guān)。[20]PCOS并伴有胰島素抵抗的患者流產(chǎn)、早產(chǎn)和巨大兒的概率顯著高于單純PCOS患者，提示良好的PCOS的療效將有效減少不良妊娠結(jié)局。[21]本研究中，補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬治療組患者FINS水平顯著低于對(duì)照組。聯(lián)合治療組HOMA-IR值為2.37±0.78，顯著低于對(duì)照組的2.93±0.69。根據(jù)HOMA-IR≥2.69可考慮為胰島素抵抗，[22]可見(jiàn)補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬治療能安全有效地改善PCOS患者的胰島素抵抗水平，有望提高臨床療效，促進(jìn)良好的妊娠結(jié)局。

胡靜等探究慢性炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗之間的關(guān)系是發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清炎癥因子TNF-α和IL-6水平與FINS水平呈明顯正相關(guān)關(guān)系，與胰島素敏感指數(shù)值呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系。[23-24]本研究中，補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬聯(lián)合治療能顯著降低患者下血清中促炎癥因子的水平，增加抑炎癥因子的表達(dá)，同時(shí)降低胰島素水平及HOMA-IR值，其很可能是通過(guò)改善慢性炎癥微環(huán)境，繼而緩解胰島素抵抗，從而在臨床上發(fā)揮治療PCOS的作用。不過(guò)，炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗之間具體的調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS主要是腎-天癸-沖任-胞宮軸之功能失調(diào)，與腎、肝、脾三臟功能失調(diào)密切相關(guān)，而腎虛血瘀是其發(fā)病的主要病機(jī)，本研究中使用的補(bǔ)腎活血藥劑為本院自制膏劑，根據(jù)中醫(yī)辨證論治的原則，其中生地黃、熟地黃滋補(bǔ)腎陰、清熱涼血；仙茅、仙靈脾、巴戟天、鎖陽(yáng)、補(bǔ)骨脂、菟絲子溫補(bǔ)腎陽(yáng)、充盈腎精；狗脊、桑葚子、女貞子、墨旱蓮調(diào)補(bǔ)腎陰；桃仁、紅花活血祛瘀；黃芪、太子參、黨參、玄參、麥冬、黃精補(bǔ)中益氣、養(yǎng)陰生津；干姜、吳茱萸溫中補(bǔ)虛；延胡索、香附疏肝理氣、活血調(diào)經(jīng)；鹿角膠溫補(bǔ)腎陽(yáng)、生精血；鱉甲膠補(bǔ)腎滋陰、破瘀通經(jīng)，以上諸藥應(yīng)用制膏工藝制成膏劑可以起到溫補(bǔ)腎陽(yáng)、腎陰，補(bǔ)充精血?jiǎng)t天癸至，沖任暢，胞宮實(shí)，經(jīng)血依月而行至正常孕育。

綜上所述，本研究結(jié)果表明補(bǔ)腎活血法聯(lián)合克羅米芬治療PCOS，效果明顯優(yōu)于單純的克羅米芬治療，可顯著改善患者體內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)以及胰島素抵抗水平，為補(bǔ)腎活血法應(yīng)用于臨床治療PCOS提供了理論依據(jù)，并提示聯(lián)合治療法在臨床上較單用中醫(yī)或西醫(yī)方法療效更有優(yōu)勢(shì)。