沃替西汀-水楊酸水合物的制備方法探究*

張憲瑞，高 蕾，何桂園，梁燕妮，楊紅梅

(梧州學院化學工程與資源再利用學院，廣西 梧州 543002)

多數活性藥物成分(APIs)由于溶解度低，導致其在藥物配方后期或者臨床前研究階段研發失敗。通過對活性藥物成分的固體形態選擇和優化，通常能夠改善活性藥物成分的溶解度[1]，可以得到具有更高生物利用度的高溶解性口服制劑產品[2-3]。在不影響APIs固有的共價性質和藥理特性的前提，成鹽是提高難溶性藥物分子溶解度最廣泛使用的方法之一。沃替西汀(VOT)是一種新型抗抑郁藥物，主要用于治療重度抑郁癥(MDD)[4-5]，由于其水溶性低(0.1 mg/mL)，上市的藥品為其氫溴酸鹽形式[6]。有大量專利和文章[7-8]報道過一些沃替西汀鹽，成鹽的目的都是期望通過藥物固態化學改善沃替西汀的溶解度，從而開發出沃替西汀新劑型。藥-藥鹽型是藥物晶體工程熱點研究領域，一方面可以通過藥-藥鹽型改善藥物的理化性質，從而改善藥物的生物利用度；另一方面，藥-藥鹽型所用到的共晶物質(CCF)，本身已經是上市的藥物，安全性高，不需要進行藥物上市后期所需要進行的毒性及安全性實驗，縮短了研發周期，節約了成本，具有重要的意義。乙酰水楊酸(ASA)，即阿司匹林，為非甾體抗炎藥，在人體內水解成水楊酸從而發揮解熱、鎮痛、抗炎抗風濕的作用。

本文主要探究VOT與ASA成鹽物(如圖1所示)同VOT與SA成鹽物[9]進行比較，探究兩者成鹽物結構是否一致；如若不一致，兩種晶體之間是否存在相互轉化的條件，從而確定兩種鹽型的穩定性。由于藥物制劑的溶出度和穩定性以及生物利用度在一定程度上受控于結晶工藝。晶型所帶來的轉變，同時也會直接影響制劑的性能，質量上也會跟著發生變化。綜上所述，藥物的結晶工藝和晶型轉變這兩者之間的關系好壞，對原藥物的溶解度以及制劑的質量和藥物對人體產生的效果都有及其重要的意義。

圖1 沃替西汀(VOT)、乙酰水楊酸(SAS)和水楊酸(SA)的分子結構圖

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

Agilent Gemini E型單晶衍射儀，安捷倫公司。

沃替西汀(分析純)，上海諾星醫藥科技有限公司；乙酰水楊酸(分析純)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；甲醇(分析純)，梧州華輝貿易有限公司；所有用水均為二次蒸餾水。

1.2 實驗方法

1.2.1 VOT-SA-0.5H2O鹽的制備

(1)將20.00 mg的VOT與12.00 mg的ASA放入25 mL的圓底燒瓶內，加入4 mL甲醇和2 mL的蒸餾水(體積比為2∶1)，在室溫條件下，連續攪拌2 h直至兩種物質全部溶解并反應，獲得飽和溶液。

(2)將飽和溶液置于玻璃試管中，用封口膜封上試管口，同時在封口膜上扎3個小孔，室溫條件下緩慢揮發溶劑，12天后試管中析出無色透明的塊狀晶體。

2 結果與討論

2.1 VOT-SA-0.5H2O鹽晶體形貌分析

VOT-SA-0.5H2O鹽的晶體形貌如圖2所示，由晶體形貌圖片可知VOT-SA-0.5H2O鹽是無色透明的塊狀晶體。

圖2 VOT-SA-0.5H2O鹽(甲醇∶水=2∶1)的晶體形貌圖

2.2 VOT-SA-0.5H2O鹽結構分析

本文采用X射線單晶衍射分析技術、測定了VOT-SA-0.5H2O鹽的晶體結構，其晶體學特征為：鍵長a=9.6181(14)，b=13.540(2)，c=19.473(3)，鍵角α=78.218(11)°，β=77.420(12)°，γ=74.848(13)°，Z=4，V=2321.26，具體所得晶體結構相關氫鍵、氫鍵數據如表格1，2所示，VOT-SA-0.5H2O為三斜晶系，P-1空間群，不對稱結構單元中含有2個沃替西汀陽離子，2個水楊酸陰離子和1個水分子。其中2個水分子和2個水楊酸陰離子通過O-H…O氫鍵形成了個四聚體，四聚體通過N-H…O氫鍵和2個水楊酸陰離子、4個沃替西汀陽離子形成了二維網狀結構(如圖3所示)。

表1 VOT-SA-0.5H2O鹽晶體學數據表

續表1

表2 VOT-SA-0.5H2O鹽氫鍵表

圖3 VOT-SA-0.5H2O鹽晶體結構圖

2.3 VOT-SA-0.5H2O鹽的制備方法探究

文獻[9]已報到VOT-SA鹽型，其制備方法是將VOT和SA放在無水甲醇中攪拌反應，室溫揮發，最終得到了VOT-SA鹽，其反應過程如圖4所示。

圖4 VOT-SA鹽的制備過程

研究發現將VOT和ASA在甲醇-水混合溶液中，通過攪拌反應， ASA在水中解成了SA-0.5H2O，SA-0.5H2O與VOT進一步結合生成了VOT-SA-0.5 H2O鹽，其反應過程如圖5所示。

圖5 VOT-SA-0.5H2O的制備過程

綜合上述兩種方法得到了VOT-SA鹽和VOT-SA-0.5H2O鹽兩種多晶型結構，進一步探究水溶劑是否是誘導兩種不同多晶型產生的關鍵因素，所以本文設計以下實驗來驗證：

(1)將VOT和SA置于無水甲醇中，可以得到VOT-SA鹽，如若將VOT和SA置于甲醇-水的混合溶劑中，是不是可以轉換成為VOT-SA-0.5H2O鹽，為此我們設計了三種不同比例的甲醇-水混合溶劑(體積比為2∶1，1∶1和1∶2)，單胞測試結果證明得到的均是VOT-SA鹽，如圖6所示為其單胞測試結果。

圖6 單胞測試圖

3 結 論

本文發現VOT與乙酰水楊酸(ASA)在甲醇∶水(2∶1)中析晶出無色透明的塊狀晶體為VOT-SA-0.5H2O鹽，得到了其晶體結構；并且初步探究了VOT-SA-0.5H2O鹽與VOT-SA鹽之間是否存在晶型轉化的問題，實驗證明，兩種鹽型都是穩定存在的晶型，相互之間不能轉化，只能通過各自的制備方法獲得。本課題的研究對未來藥物鹽型多晶型的研究提供了一定的設計思路，為未來藥物結晶工藝提供了實例素材，具有重要的醫藥科學意義。