對羥基苯甲酸酯對生物體內分泌系統的影響研究進展

閆小雨，王義安，劉昭君，林 毅

(桂林理工大學環境科學與工程學院，廣西 桂林 541000)

對羥基苯甲酸酯的生物半衰期很短，一天的時間就可以在尿液中代謝和排出，該化合物可在皮膚和肝臟中通過酯酶轉化，主要代謝物為對羥基苯甲酸，它的雌激素性很弱。內分泌系統是由能夠產生激素的內部器官組成的復雜結構。激素是一種信號分子，由循環系統傳送到目的地。內分泌系統的正常運作是維持人體平衡的必要前提。激素功能紊亂可由內源性和外源性因素引起[1]。因此，對對羥基苯甲酸酯對生物體內進行對內分泌系統的影響研究顯得尤為重要。本文主要闡述了關于對羥基苯甲酸酯對生物體內分泌系統(內分泌器官、腎上腺活性、甲狀腺活性、脂肪組織活性和神經發育)的影響研究進展。

1 內分泌干擾物和內分泌系統

根據世衛組織的定義，內分泌干擾化學品是一種外源性物質或混合物，它改變內分泌系統的功能，從而對完整生物體或其后代或(亞)群體造成不利的健康影響[2]。EDC已被分類為，例如，氯有機農藥，雙酚類，鄰苯二甲酸鹽，以及對苯二甲酸酯[3]。苯甲酸酯是由對羥基苯甲酸(PHBA)的酯類組成的一組化合物[4]。這類化合物的所有成員都與苯環、羥基和環對位的酯基具有相同的化學骨架。化合物的烷基鏈長度不同。取代基為直鏈的成員有: 羥苯甲酸甲酯(MeP)羥苯甲酸乙酯(EtP)丙酯(PrP)丁酯(BuP)戊酯(PeP)[5]。

EDCs可以調節內分泌功能的各種細胞。EDCs結合核受體作為配體，起著激動劑或拮抗劑的作用。到目前為止，它們對雌激素受體(ERs)、雄激素受體(ARs)、激素受體(MRs)、孕激素受體(PRs)、糖皮質激素受體(GRs)、甲狀腺受體(TRs)、過氧化物酶體增殖激活受體(ppar)和芳基水碳受體(AhRs)的影響已經得到了討論[6]。此外，EDCs還會損害內源性激素代謝酶的活性，如芳香化酶、5-還原酶、3-水合木甾體脫氫酶(3-HSD)和11-羥基甾體脫氫酶(11-HSDs)。此外，EDCs能夠破壞天然激素的生物合成和生物轉化[6]。某些EDCs可能改變離子通道活性的調節，干擾生物膜的轉運[7]。EDCs也可能在表觀遺傳水平上起作用，導致無法控制的DNA甲基化，它們可以促進組蛋白的修飾，并對非編碼RNA產生影響[8]。潛在EDCs的安全性和識別由于長期暴露以及觀察到的低劑量效應和非單調劑量反應而變得復雜。

2 對內分泌器官的影響

大多數研究都使用動物模型來評估高劑量苯甲酸酯的一般效應。這些研究評估了內部器官的重量，但沒有調查它們的功能；因此，這些試驗提供了關于苯甲酸酯對內臟器官影響的總體結論。

根據一項研究，暴露于子宮內bup的大鼠的胎兒和水壩在體重和腎上腺組織病理學上沒有觀察到任何變化[9]。在另一項研究中，EtP、PrP、iso-PrP和BuP(62.5、250和1000 mg/kg b.w./24 h)被發現是腎上腺重量增加，甲狀腺重量下降的原因[10]。腎上腺的異常重量和結構可能導致嚴重影響維持激素平衡。腎上腺是合成類固醇激素的器官，如葡萄糖皮質激素(包括皮質醇)、礦物皮質激素(如醛固酮)和類固醇性激素(包括孕酮、安德羅原、雌激素)[11-14]。

暴露于BuP的大鼠附睪重量的下降與對羥基苯甲酸酯的劑量有關。然而，雌性大鼠暴露于高劑量的iso-PrP、BuP、ehiso-BuP異丙腎上腺素和異丙腎上腺素(1000mg/kg b.w./24 h)導致子宮重量增加[15]。研究還表明，暴露于MeP、EtP、PrP、iso-PrP和BuP(62.5、250和1000 mg/kg b.w./24 h)后，卵巢重量增加。伴有受累器官的形態學改變[16]。在其他對暴露于BuP的懷孕大鼠的研究中，觀察到前列腺和睪丸形態的組織病理學變化以及后代生殖器官重量的下降(睪丸和卵巢重量的下降以及乳頭的生長)。

3 對腎上腺活性的影響

在Wistar大鼠身上的實驗表明，BuP可能影響編碼蛋白質的基因的表達，這些蛋白質參與調節膽固醇在線粒體膜上的易位，從而干擾類固醇激素的形成過程(類固醇生成)。暴露于BuP可導致女性胎兒苯二氮卓類受體(Bzrp)和類固醇類急性調節蛋白(StAR)基因表達受損[9]。這些結果證實了一種假設，即苯甲酸酯的作用類似于其他被歸類為EDC的化合物，可以調節內分泌系統的功能[9]。此外，關于苯甲酸酯對皮質醇水平影響的數據分析得出了相互矛盾的結果。在嬰兒及其母親的血液中檢測到的對羥基苯甲酸酯濃度與皮質醇之間沒有相關性[17]。而在動物實驗中，在子宮內暴露于BuP的女性腎上腺的上清液中，皮質醇水平呈劑量依賴性降低(子宮200和400 mg/kg/ 24小時)。然而，無論是EtP (400 mg/kg b.w./24 h)提取液上清檢測，BuP對男性腎上腺和男性胎兒腎上腺皮質醇水平無任何影響。研究人員建議，在不同的時間點，如青春期和哺乳期，應該進行進一步的調查，以檢查性別依賴的影響[9]。

4 對甲狀腺活性的影響

甲狀腺是體內負責合成和儲存甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺氨酸(T3)的器官。例如，這個過程的調節依賴于垂體分泌的甲狀腺刺激激素(TSH)以及碘的供應。活性激素具有多種生物學功能，如對蛋白質和碳水化合物合成的影響、脂肪酸分解代謝的啟動、促進骨代謝和神經組織生長、調節腎臟和心血管系統功能等。血清游離三碘腺苷(FT3)水平被發現與EtP、PrP和BuP水平呈負相關，但與男性無關。然而，在最近的一項分析中，Kim等[18]建議，應該擴大對多種化學品的關聯研究，潛在的共同暴露源是必要的。

對大鼠模型的研究表明，暴露于拋物線的動物血漿中T4水平下降[10]。有研究表明，與人類相似，老鼠體內甲狀腺激素的水平可以由雌激素調節[19-20]。一些作者研究了像雙酚a這樣的對羥基苯甲酸可能與甲狀腺核激素受體結合并導致依賴于tr的信號通路的改變。然而，這只是一個假設，到目前為止還沒有得到實驗研究的證實[10]。相反，在一項對懷孕大鼠暴露于EtP (400 mg/kg b.w)和BuP(200和400 mg/kg b.w./24小時)的研究中，對羥基苯甲酸酯確實會影響水壩和后代甲狀腺激素的水平[9]。結果顯示，暴露于苯甲酸酯后，甲狀腺活動沒有明顯的變化趨勢。

5 對脂肪組織活性和神經發育的影響

脂肪組織的主要功能是儲存能量。這種復雜的結構主要由脂肪細胞構成。這些細胞能夠產生瘦素和脂聯素等激素，因此被歸為內分泌器官[21-22]。脂肪組織中的許多細胞過程，如增殖、分化和脂肪細胞激素的產生，仍受基因表達改變的控制。這些過程在分子水平上受到調控，例如，通過激活PPAR[18]。PPARs,γ受體似乎發揮重要作用的調節脂肪細胞的分化，而PPARα和PPARδ主要負責脂肪酸分解代謝的激活。結果表明，隨著烷基鏈長度的增加以及芳香環的存在，苯甲酸酯引起脂肪細胞變化的可能性增大。對羥基苯甲酸酯對脂肪細胞的影響主要通過干擾脂肪生成過程、ppar的活化和脂肪源性激素的外周濃度變化來體現。MeP、EtP、PrP、BuP和BzP誘導的細胞引起脂肪細胞的形態學變化(施加于細胞內的脂質積聚)。小鼠3t3-l1 preadipocytes反應類似于PPARα和PPARγ激活水平，Taxvig等表明，BuP能夠形成配體與PPARγ作為受體激動劑[18]。此外，在脂肪組織細胞暴露于對羥基苯甲酸酯后，GRs的激活也參與了脂肪細胞分化的調節。在體內對暴露于MeP的年輕雌性小鼠進行的研究表明，MeP顯著增加了小鼠的脂肪量、白色脂肪組織的總量和個體質量以及血清瘦素水平。MeP和BuP顯著降低血清骨形成標志物(前膠原型1 n端前肽(P1NP))水平，而不降低骨吸收標志物(c端I型膠原端肽(CTX-I))水平。作者認為，在體內斷奶后暴露于苯甲酸酯對脂肪組織和骨骼的發育有不同的影響。在最近的研究中顯示MeP和BuP促進脂肪分化，但抑制多能干細胞C3H10T1/2的成骨和軟骨分化[23]。

激素穩態失衡是神經系統疾病發生的重要原因之一。此前，科學家們已經進行了苯甲酸酯對神經發育疾病的影響。動物研究表明，早期接觸異丙腎上腺素可能對成人的社會行為產生影響研究。此外，Ali等[22]在bup處理的大鼠后代中顯示出社交、學習和記憶方面的行為缺陷。他們認為，產前暴露于bup誘導的神經發育障礙類似于在自閉癥丙戊酸模型中觀察到的一些神經發育障礙。

6 結 語

本綜述的結果表明，對羥基苯甲酸酯在環境和生物體中普遍存在，苯甲酸酯在暴露的生物體中可誘導廣泛的作用。許多關于苯甲酸酯對內分泌系統功能具有很大的負面影響。在動物模型中觀察到的一些效應與人體研究不一致。在動物實驗中，對羥基苯甲酸酯的測試劑量通常非常高；因此，對暴露于真實濃度的苯甲酸酯后可能對人體產生嚴重的危害。此外，對苯甲酸酯對免疫系統的影響研究還比較少，需要加強該方面的影響研究。