精神分裂癥患者語義及句法加工異常的事件相關電位研究

楊 喬，唐鶯瑩，錢禛穎，楊福中，喬 屹，盛建華#，陸光華

1. 上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心臨床四科，上海 200030；2. 上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心腦電影像研究室，上海 200030；3. 上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心老年二科，上海 200030

思維形式障礙（formal thought disorder，FTD）是精神分裂癥（schizophrenia，SZ）的核心癥狀，主要表現為思維散漫、思維缺乏連貫性和邏輯性[1]。SZ 患者的FTD與其大腦的語言通路損傷相關[2]，語言加工損傷在其發生機制中起關鍵作用[3-4]。事件相關電位（event-related potential，ERP）為研究語言加工異常的神經機制提供了高時間分辨率的電生理指標，可反映對語義和句法不同水平加工的神經活動。N400 和P600 是2 個典型的反映語言加工的ERP 成分[5]。N400 成分是潛伏期約400 ms 的負向波，與語義違反、語義與上下文整合過程相關[6]。P600 成分是對句法處理過程敏感的正向波，潛伏期約600 ms[7]。既往研究[8-10]顯示，SZ 患者在語言加工方面存在神經活動異常，句法及語義加工可能受損；也有研究[11]提示SZ的N400 波幅與臨床癥狀相關，N400 效應與FTD 之間具有顯著相關性[12]。本研究將SZ 患者分為伴FTD 組和不伴FTD 組，并與遺傳高危被試（genetic high-risk subjects，GHR）、健康對照者（healthy controls，HC）比較，分析不同組別間N400 和P600 成分的差異，研究SZ 患者在語義和句法加工2 個水平的損害與FTD 癥狀之間的聯系，探索遺傳風險在SZ 語言加工異常機制中的影響，進一步揭示SZ 患者語言加工損害的機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究納入4 組被試，分別為伴FTD 的SZ 組（SZFTD 組）、不 伴FTD 的SZ 組（SZ-nFTD 組）、GHR 組和HC 組。30 例SZ-FTD 患者和29 例SZ-nFTD 患者均于2015 年8 月—2017 年4 月在上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心住院治療。22 例GHR 從門診和住院患者中被診斷為SZ 患者的一級親屬中進行募集。31 例HC 通過網絡公告從社會募集。研究得到上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心倫理委員會審核批準（審批號：2015-12）。所有入組被試均簽署書面知情同意書。

SZ-FTD 組入組標準：①符合《國際疾病分類》第10版（the 10th Revision of the International Classification of Diseases，ICD-10）中SZ 的診斷標準。②年齡18 ～50歲。③初中及以上文化。④右利手。⑤陽性與陰性癥狀量表（Positive And Negative Syndrome Scale，PANSS）總分≥60 分。⑥思維、語言和交流評定量表（Scale for the Assessment of Thought，Language and Communication，TLC）總分≥7 分[13]。⑦近3 月內未接受電休克治療。⑧ 無嚴重軀體疾病。SZ-nFTD 組入組標準：①符合ICD-10 中SZ 的診斷標準。②年齡18 ～50 歲。③初中及以上文化。④右利手。⑤ PANSS 總分60 ～80 分。⑥TLC 總分＜7 分。⑦近3 月內未接受電休克治療。⑧無嚴重軀體疾病。GHR 組和HC 組均為右利手。

1.2 研究方法

1.2.1 刺激材料 實驗采用“把”字句加工任務，刺激材料參考Ye 等[14]的研究。每個句子由2 個半句組成，前半句提供語境，后半句為“把”字句，根據語義或句法是否正確分為4 種：①語義和句法均正確（S11）。②語義錯誤，句法正確（S12）。③句法錯誤，語義正確（S13）。④ 句法和語義均錯誤（S14）。在4 種刺激中，目標動詞相同，保證了物理屬性的一致。每類刺激均有60 個句子，總計240 個句子。

1.2.2 刺激程序 使用心理學軟件工具E-Prime 3.0 呈現刺激和記錄行為學反應。每個句子逐一呈現在電腦顯示屏，前半句整體呈現1 000 ms，后半句逐詞呈現，2 個半句之間間隔200 ms；后半句根據情況分別包含2 ～3 個詞，句子的最后一個詞由標點符號“。”提示。以句子“設計師制作新衣，把布料裁了。”為例，“設計師制作新衣”整體呈現1 000 ms，間隔200 ms，“把”呈現200 ms，間隔200 ms，“布料”呈現200 ms，間隔200 ms，“裁了。”呈現200 ms，間隔1 000 ms，呈現“？”1 000 ms，提示受試者按鍵做出判斷。按鍵“是”表明受試者判斷句子是正確的，按鍵“否”表明受試者判斷句子存在語義或（和）句法錯誤。做出判斷后立即結束。句子間以“+”間隔，間隔時間800 ～1 200 ms。實驗任務總時長約28 min。

1.2.3 腦電數據記錄和預處理 使用64 通道腦電放大器（Brain Products 公司，德國）同步記錄被試腦電活動。電極帽采用國際10-20 系統定位，鼻尖電極為參考電極，AFz 為接地電極，采樣頻率為1 000 Hz。眼電圖由放置在右眼外眥附近和左眼下方的兩通道電極記錄。刺激程序在腦電圖室進行，受試者坐在距離電腦顯示器約50 cm 的椅子上，被要求集中注意力于顯示器中心，并盡可能避免眨眼和身體動作。腦電數據離線分析采用Analyzer 2.0 軟件完成。采用0.05 ～40 Hz 帶通濾波器進行濾波，眼電圖信號采用線性回歸方法去除眼動偽跡[15]。

1.2.4 ERP 成分提取 目標成分為N400 和P600。根據 4 種句子類型，以最后一個動詞呈現的時間為零點進行分段（-200 ～1 000 ms），以-100 ～0 ms 做基線較準。之后再次去除波幅超過±100 mV 的偽跡，按照句子類型疊加平均通過偽跡去除的分段，獲得每個被試由每類句子類型誘發的ERP 波形。N400 成分選擇300 ～500 ms 時間窗口內的負向波峰值，P600 成分選擇600 ～850 ms 時間窗口內正向波的峰值[16]。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 人口學資料

4 組被試的年齡、性別、受教育程度均匹配。SZ-FTD和SZ-nFTD 組在病程上相匹配，SZ-FTD 組的PANSS 評分和TLC 評分均高于SZ-nFTD 組（表1）。

表1 4 組被試的人口學資料Tab 1 Demographic data of the four groups

2.2 行為學數據

4 組被試的反應正確率和正確反應時間見表2。對各組被試反應正確率的分析顯示，組別有主效應（F=11.764，P=0.000），SZ-FTD 組 的 反 應 正 確 率 小 于GHR 組和HC 組（均P=0.000），而SZ-nFTD 組與HC 組反應正確率的差異無統計學意義（P=0.148）。語義與句法之間存在交互作用（F=48.851，P=0.000）。

各組的正確反應時間差異無統計學意義（F=1.146，P=0.333），但發現句法與組別之間（F=3.204，P=0.025）及句法與語義之間（F=17.791，P=0.000）存在交互作用。進一步分析發現：當句法正確時，SZ-FTD 組的正確反應時間長于GHR 組（P=0.010）和HC 組（P=0.000），SZnFTD 組的正確反應時間長于HC 組（P=0.002），但SZnFTD 組與GHR 組之間正確反應時間的差異無統計學意義（P=0.127）；當句法錯誤時，SZ-FTD 組的正確反應時間長于GHR 組（P=0.028）和HC 組（P=0.001），但SZnFTD 組與HC 組之間正確反應時間的差異無統計學意義（P=0.128）。

表2 4 組被試的反應正確率和正確反應時間Tab 2 Accuracy rate and reaction time of the four groups

2.3 N400 波幅和潛伏期

4 組被試在4 種句子加工任務下的平均波形圖如圖1所示，SZ-FTD 組N400 成分不顯著。組間比較可見4 組被試的N400 波幅差異有統計學意義（P=0.005）（表3）。

圖1 4 組被試在4 種句子加工任務下的平均波形圖Fig 1 Grand-averaged ERP waveforms of the four groups elicited by four types of sentences

表3 4 組被試在4 種句子加工任務下的波幅和潛伏期Tab 3 Amplitude and latency of the four groups under four types of sentence processing tasks

Continued Tab

2.3.1 N400 波幅 4 組被試N400 波幅分析發現，組別具有顯著的主效應（F=4.505，P=0.005）。事后檢驗發現HC 組N400 波幅較大， SZ-nFTD 組 N400 波幅較小，而SZ-FTD 組未誘發顯著的N400 成分，僅在S12 條件下觀察到較小的N400 成分，其他3 種刺激條件下均未觀察到。SZ-FTD 組的N400 波幅與HC 組比較，差異有統計學意義（P=0.003），其他組別之間兩兩比較差異無統計學意義。語義也具有主效應（F=8.767，P=0.004），語義錯誤條件下的N400 波幅大于語義正確條件下的N400 波幅。組內語義、句法、區域3 個因素之間未發現顯著交互作用。區域具有主效應（F=8.756，P=0.001），Pz 導聯處N400 波幅最大，提示N400 主要分布在Pz。

2.3.2 N400 潛伏期 由于N400 成分在Pz 導聯處最為顯著，因此潛伏期分析選取頂區導聯。結果顯示，語義具有顯著主效應（F=38.055，P=0.000），語義錯誤條件下的N400 潛伏期大于語義正確條件下的潛伏期。

語義與組別之間（F=2.937，P=0.037）、句法與組別之間（F=3.244，P=0.025）、語義與句法之間（F=8.503，P=0.004）具有顯著的交互作用。進一步分析語義與組別的交互作用后發現：語義正確時，SZ-FTD 組N400 潛伏期大于HC 組和GHR 組，其他組別之間兩兩比較差異無統計學意義；語義錯誤時，4 組的N400 潛伏期差異均無統計學意義。固定組別因素時，GHR 組及HC 組的N400 潛伏期在語義正確和語義錯誤條件下差異有統計學意義（P=0.000）。而在SZ-FTD 組和SZ-nFTD 組中這2種條件下N400 潛伏期的差異消失。分析語義與句法的交互作用發現，當語義正確時，句法錯誤時的N400 潛伏期大于句法正確時的N400 潛伏期（P=0.003）；而語義錯誤時，句法正確和句法錯誤時的N400 潛伏期差異無統計學 意義。

2.4 P600 波幅和潛伏期

2.4.1 P600 波幅 4 組被試的P600 波幅分析結果顯示，句法（F=15.079，P=0.000）及區域（F=6.134，P=0.006）有顯著主效應，組別無顯著主效應。事后檢驗發現句法錯誤條件相對于句法正確條件誘發了更大的P600 波幅，在前額區導聯處的P600 波幅最大。

句法和語義之間存在顯著的交互作用（F=20.517，P=0.000），組別、語義和句法三者之間也存在顯著的交互作用（F=3.350，P=0.022）。進一步分析發現，在SZ 患者中，無論語義正確與否，句法正確和句法錯誤的P600波幅差異均無統計學意義；而在HC 組中，無論語義正確與否，句法錯誤時的P600 波幅均大于句法正確時的P600波幅（語義正確，P=0.049；語義錯誤，P=0.000）。在SZ-FTD 患者組中，無論句法正確與否，均未觀察到語義正確和語義錯誤條件下的P600 波幅差異；而在SZ-nFTD組、GHR 組和HC 組中，句法正確時，語義正確條件時的P600 波幅大于語義錯誤條件時（P=0.046，P=0.000，P=0.028）；句法錯誤時，語義正確和語義錯誤時P600 波幅的差異無統計學意義。S11 條件下觀察到GHR 組P600波幅大于HC 組（P=0.044），其他刺激條件下各組差異均無統計學意義。

2.4.2 P600 潛伏期 P600 波幅在Fz 導聯處最大，故選取Fz 分析P600 潛伏期。結果顯示，語義具有顯著的主效應（F=23.689，P=0.000），語義錯誤時的P600 潛伏期大于語義正確時。語義和句法兩因素之間也存在顯著的交互作用（F=8.554，P=0.004）。P600 潛伏期組間差異無統計學意義。

3 討論

本研究發現SZ 患者對句子的反應正確率明顯下降，N400 波幅顯著低于HC，提示SZ 患者的語義加工的神經活動異常，對上下文語義不符的語義加工不敏感，與已有研究結果一致[17-18]。我們的研究進一步發現，SZ-FTD 組患者只在S12 條件下誘發極小的N400 成分，其他情況下未誘發顯著的N400 成分，N400 波幅與HC 組比較差異有統計學意義，表明SZ-FTD 患者語義加工的損害程度更為嚴重[19]。N400 成分潛伏期存在組別和語義的交互作用，GHR 組及HC 組語義錯誤時的潛伏期長于語義正確時，而2 組SZ 患者語義正確或錯誤誘發的N400 潛伏期無差異，提示SZ 患者的語義啟動效應減弱，可能與SZ 的語義加工網絡異常有關[20]。當語義正確時，SZ-FTD 患者組N400潛伏期顯著大于HC 組和GHR 組，2 組SZ 患者之間潛伏期沒有差異；當語義錯誤時，4 組被試的N400 潛伏期差異均無統計學意義，進一步提示伴FTD 的SZ 患者的語義加工能力受損不僅體現在對語義錯誤的敏感度下降，還伴隨著對于正確語義的理解能力降低。

P600 成分反映的句法加工結果發現，HC 組由S14 誘發的P600 波幅最大，S13 誘發的P600 波幅次之，S12 和S11 誘發的P600 波幅均較小。GHR 組與HC 組表現類似，表明GHR 的語言加工處理功能完好。SZ-nFTD 與SZFTD 組表現相似，2 組的P600 波幅在4 種刺激條件下相近。既往研究[21-22]認為SZ 患者句法加工功能受損，P600波幅相對HC 顯著降低，但與我們的結果略有不同，可能與不同的任務類型有關。盡管總體看來4 組的P600 波幅差異并無統計學意義，進一步分析我們發現了語義、句法和組別三者之間存在的顯著交互作用：無論語義正確與否，HC 組句法錯誤時的P600 波幅大于句法正確時，在2組SZ 患者中，句法正確和句法錯誤的P600 波幅差異均無統計學意義；這表明SZ 患者句法處理也存在異常，對于句法錯誤不敏感，這一結論也已得到了多數研究的證實[23-24]。 固定組別因素發現，在SZ-FTD 組中，無論句法正確與否，均未觀察到語義正確和語義錯誤條件下的P600 波幅差異；而在其他3 組中，句法正確時，語義正確條件大于語義錯誤條件下的P600 波幅；句法錯誤時，語義正確和語義錯誤P600 波幅的差異消失。既往研究[25-27]認為語義錯誤也會誘發P600 成分，因此語義錯誤時的P600 波幅大于語義正確時的P600 波幅；這可能是因為所使用的句子任務不同所致，既往研究中單獨分析語義正確或錯誤時的P600，未對語義和句法不同條件的組合進行聯合分析。而在本研究中，分析N400 波幅時我們發現語義錯誤時SZFTD 組只誘發了較小的N400 波幅，而其他3 組誘發的負性N400 波幅相對較大，這使得潛伏期較早的N400 成分變化會對潛伏期較晚的P600 成分造成影響。SZ-FTD 患者在語義錯誤時未誘發顯著的N400 成分，因此對后續的P600 波形無顯著作用，因此出現了語義錯誤時P600 波幅大于語義正確時的情況；而其他3 組語義錯誤時誘發了顯著的N400 活動，影響了后續的P600 活動，因此出現語義正確時P600 波幅大于語義錯誤的情況。上述語義、句法和組別的交互作用提示SZ-FTD 患者在語義加工水平和句法加工水平均存在異常。

綜上，本研究應用了高時間分辨率的ERP 技術，同時研究反映語義加工的N400 成分和反映句法加工的P600成分活動，發現SZ 患者語義加工的神經活動異常，且伴FTD 癥狀的SZ 患者更為嚴重，在語義和句法2 個水平加工均存在異常。這提示我們或許在FTD 出現之前SZ 患者的電生理指標已經出現了異常；如果能早期檢測發現，及時用藥，或許能夠盡早預防FTD 癥狀的出現，對于治療和預后有一定指導意義。本研究為橫斷面研究，納入的患者已接受抗精神病藥物治療，藥物可能對研究結果造成影響；橫斷面研究也未對用藥前后進行縱向對比，這是本研究的不足之處。本研究通過采用ERP 技術為SZ 患者語言加工異常的神經機制提供了客觀、敏感的電生理指標，未來進一步采用縱向隨訪研究探索患者接受抗精神病藥物治療前后的比較，并對ERP 成分異常所對應的具體神經通路的改變進行更深入的研究，可能將為闡明SZ 患者語言加工異常的生理學機制提供更充分的證據。

參·考·文·獻

[1] 陸林. 沈漁邨精神病學[M]. 6 版.北京: 人民衛生出版社, 2018: 956-1061

[2] Viher PV, Stegmayer K, Giezendanner S, et al. White matter correlates of the disorganized speech dimension in schizophrenia[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2018, 268(1): 99-104.

[3] Rapp AM, Steinh?user AE. Functional MRI of sentence-level language comprehension in schizophrenia: a coordinate-based analysis[J]. Schizophr Res, 2013, 150(1): 107-113.

[4] Cavelti M, Kircher T, Nagels A, et al. Is formal thought disorder in schizophrenia related to structural and functional aberrations in the language network? A systematic review of neuroimaging findings[J]. Schizophr Res, 2018, 199: 2-16.

[5] Luck SJ. 事件相關電位基礎[M]. 范思陸, 丁玉瓏, 曲折, 等譯. 上海: 華東師范大學出版社, 2009: 27-36.

[6] Kutas M, Hillyard SA. Reading senseless sentences: brain potentials reflect semantic incongruity[J]. Science, 1980, 207(4427): 203-205.

[7] Osterhout L, Holcomb PJ, Swinney DA. Brain potentials elicited by garden-path sentences: evidence of the application of verb information during parsing[J]. J Exp Psychol Learn Mem Cogn, 1994, 20(4): 786-803.

[8] Kumar N, Debruille JB. Semantics and N400: insights for schizophrenia[J]. J Psychiatry Neurosci, 2004, 29(2): 89-98.

[9] Condray R, Siegle GJ, Cohen JD, et al. Automatic activation of the semantic network in schizophrenia: evidence from event-related brain potentials[J]. Biol Psychiatry, 2003, 54(11): 1134-1148.

[10] Sitnikova T, Perrone C, Goff D, et al. Neurocognitive mechanisms of conceptual processing in healthy adults and patients with schizophrenia[J]. Int J Psychophysiol, 2010, 75(2): 86-99.

[11] Wang K, Zhao YL, Tan SP, et al. Semantic processing event-related potential features in patients with schizophrenia and bipolar disorder[J]. Psych J, 2020, 9(2): 247-257.

[12] Kostova M, Passerieux C, Laurent JP, et al. N400 anomalies in schizophrenia are correlated with the severity of formal thought disorder[J]. Schizophr Res, 2005, 78(2/3): 285-291.

[13] 劉登堂, 徐一峰. 思維、語言和交流評定量表(TLC)的信度和效度研究[J]. 上海精神醫學, 2008, 20(4): 229-233.

[14] Ye Z, Luo YJ, Friederici AD, et al. Semantic and syntactic processing in Chinese sentence comprehension: evidence from event-related potentials[J]. Brain Res, 2006, 1071(1): 186-196.

[15] Semlitsch HV, Anderer P, Schuster P, et al. A solution for reliable and valid reduction of ocular artifacts, applied to the P300 ERP[J]. Psychophysiology, 1986, 23(6): 695-703.

[16] Kuperberg GR, Sitnikova T, Goff D, et al. Making sense of sentences in schizophrenia: electrophysiological evidence for abnormal interactions between semantic and syntactic processing[J]. J Abnorm Psychol, 2006, 115(2): 251-265.

[17] Ryu V, An SK, Ha RY, et al. Differential alteration of automatic semantic processing in treated patients affected by bipolar mania and schizophrenia: an N400 study[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2012, 38(2): 194-200.

[18] Adams J, Faux SF, Nestor PG, et al. ERP abnormalities during semantic processing in schizophrenia[J]. Schizophr Res, 1993, 10(3): 247-257.

[19] 唐鶯瑩, 趙旻驊, 楊福中, 等. 精神分裂癥患者語義加工N400 成分異常及與思維形式障礙的關聯研究[J]. 臨床精神醫學雜志, 2018, 28(4): 232- 236.

[20] Mathalon DH, Faustman WO, Ford JM. N400 and automatic semantic processing abnormalities in patients with schizophrenia[J]. Arch Gen Psychiatry, 2002, 59(7): 641-648.

[21] Lee CW, Kim SH, Shim M, et al. P600 alteration of syntactic language processing in patients with bipolar mania: comparison to schizophrenic patients and healthy subjects[J]. J Affect Disord, 2016, 201: 101-111.

[22] Papageorgiou C, Kontaxakis VP, Havaki-Kontaxaki BJ, et al. Impaired P600 in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia[J]. Neuroreport, 2001, 12(13): 2801-2806.

[23] Moro A, Bambini V, Bosia M, et al. Detecting syntactic and semantic anomalies in schizophrenia[J]. Neuropsychologia, 2015, 79(Pt A): 147-157.

[24] Perlini C, Marini A, Garzitto M, et al. Linguistic production and syntactic comprehension in schizophrenia and bipolar disorder[J]. Acta Psychiatr Scand, 2012, 126(5): 363-376.

[25] Kuperberg GR, Sitnikova T, Caplan D, et al. Electrophysiological distinctions in processing conceptual relationships within simple sentences[J]. Brain Res Cogn Brain Res, 2003, 17(1): 117-129.

[26] Kolk HH, Chwilla DJ, van Herten M, et al. Structure and limited capacity in verbal working memory: a study with event-related potentials[J]. Brain Lang, 2003, 85(1): 1-36.

[27] Hoeks JC, Stowe LA, Doedens G. Seeing words in context: the interaction of lexical and sentence level information during reading[J]. Brain Res Cogn Brain Res, 2004, 19(1): 59-73.