全球新型冠狀病毒肺炎臨床研究注冊信息的分析與思考

渠田田 ，馮鐵男 ，姜嘉媛 ，張 帆 ，錢碧云

1. 上海交通大學醫學院附屬同仁醫院虹橋國際醫學研究院，上海 200050；2. 上海交通大學醫學院臨床研究中心，上海 200025

2020 年2 月28 日，世 界 衛 生 組 織（World Health Organization，WHO）將新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）全球風險級別提升為最高級別“非常高”。3 月11 日，WHO 總干事譚德塞宣布當前COVID-19 疫情可被稱為全球大流行。在此疫情暴發期間，針對新型冠狀病毒SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）的臨床研究大規模展開，其不僅能夠為疾病的快速而有效的篩查、診斷、治療與改善預后尋找方法，同時也將為健康群眾預防感染、減輕由疫情帶來的心理創傷提供幫助。截至2020 年3 月16 日，中國臨床試驗注冊中心與ClinicalTrials 官方網站（官網）共檢索到COVID-19 相關研究400 項。

目前，已有研究[1-3]針對國內外COVID-19 臨床試驗的注冊信息進行總結，從研究類型、研究分布、干預方案等方面分類描述，尤其在中醫藥防治研究的注冊信息方面給予了更多關注，但多偏重于注冊信息的整理歸納，缺少對研究設計的科學性及可行性評估。針對研究者發起的臨床研究（investigator initiated trial，IIT）項目的規范化實施，上海交通大學醫學院臨床研究中心已探索出了一套評估指標及流程[4]，并總結了干細胞非注冊臨床研究的質量把控要素[5]，為IIT 的方法學質量評估積累了一定的經驗。基于此，本研究在整理400 項COVID-19 臨床研究的注冊信息過程中，對發現的問題進行報道和分析，以期為后續科學合理、高效規范地開展臨床研究提供借鑒，也為如何規范我國的臨床研究注冊提供思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究選取“COVID-19”“2019-nCoV”“SARS-CoV-2”“WHCV”“NCP”“SARI”關鍵詞，于中國臨床試驗注冊中心與ClinicalTrials 官網進行檢索，收集COVID-19 相關臨床研究。

1.2 研究方法

本研究選取注冊信息中的如下注冊特征進行分析討論，包括倫理狀況、入組人數、預計用時、分組數量、介入方式、研究終點類型、撤銷情況及隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），還就注冊研究的分期、注冊類型、分布省份與入組患者病情等進行收集整理。

在倫理狀況中，未通過倫理審查的情況包括未上傳倫理批件、其他未通過情況。入組人數分為＞1 000 例及≤1 000 例，前者可被初步認為存在受試者入組障礙，且樣本量的計算依據存疑。預計用時分為≥6 個月及＜6 個月，臨床研究預計開始或結束的時間只填寫到月份的則按當月1 日進行估算。分組數量方面，單臂研究與未進行干預的觀察性研究均視為1 組，分組數量超過4 組的建議從研究設計方面對分組盡量精簡。撤銷情況方面，在注冊信息中顯示為“研究者撤銷”，包括受試者入組數量不足、未注明具體撤銷原因。注冊研究分期分為Ⅰ期、Ⅱ期、 Ⅲ期、Ⅳ期與其他，其中Ⅰ/Ⅱ期研究歸類為Ⅱ期研究，Ⅱ/Ⅲ期研究歸類為Ⅲ期研究，預試驗、回顧性研究與分期不明的歸類為其他。注冊類型包括企業主導發起的臨床研究（industry sponsored trial，IST）和IIT。

本研究將涉及的介入方式歸類為以下幾種：①化學藥物介入（以下簡稱化藥），包括瑞德西韋、阿茲夫定片等未上市西藥，法匹拉韋、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹片等抗流感、抗艾滋病及抗瘧等已上市西藥，疫苗以及免疫細胞、干擾素等生物制品。②中藥介入（以下簡稱中藥），包括中藥方劑、中藥提取物制劑、中成藥、中西醫結合治療與中醫辨證論治思想指導下的用藥。③血漿治療介入（以下簡稱血漿），即COVID-19 康復者血漿制品。④干細胞治療介入（以下簡稱干細胞），即以間充質干細胞單用或聯合其他治療方法為主。⑤心理干預介入，包括心理疏導、人文關懷、健康宣教等。⑥行為干預介入，包括體育運動、八段錦、艾灸、針灸、推拿、導引、氣功等。⑦ 醫療器械介入（以下簡稱醫療器械），包括百希瑞（oXiris 膜）、CS（Cytosorb）吸附、經鼻高流量吸氧、人工肺、體外膜氧合、氫氧氣霧化機、高流量輔助可視軟鏡氣管插管等的使用。⑧診斷介入（以下簡稱診斷），包括COVID-19 患者核酸的快速篩檢、確診及其效果評判，CT、超聲等技術對患者的診斷或預后預測。⑨純觀察性研究（以下簡稱觀察），即未進行干預如流行病調查研究。

對于研究終點類型，本研究以核酸檢測轉陰時間及轉陰率、肺部CT 陰影減退、重癥（重型或危重型）轉化率、SARS-CoV-2 抗體水平、住院時長等歸類為治愈；體溫恢復正常、退熱時間、咳嗽等呼吸道癥狀明顯好轉、血氧飽和度趨于正常、炎癥指標趨于正常、中醫病證癥狀減退、臨床癥狀改善率、肺功能評分好轉、臨床改善時間、吸氧次數下降、28 d 內無通氣支持等歸類為康復；當研究終點類型依據量表如匹茲堡睡眠質量指數、焦慮抑郁評分、抑郁自評量表、焦慮自評量表、阿森斯失眠量表等的測評結果時，干預方式為心理干預的研究，其研究終點歸類為心理；而無干預、純觀察性質的研究，則歸類為其他。

通過閱讀入組標準、排除標準，將入組患者分為輕中癥患者、重癥患者與其他人群。其中，其他人群包括健康人、醫護人員及已康復患者。

1.3 統計學分析

采用IBM SPSS 22.0 軟件對研究數據進行統計分析。定性資料以頻數和百分率表示，采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗進行分析。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床研究的注冊特征總體情況分析

通過中國臨床試驗注冊中心、ClinicalTrials 官網進行檢索，在刪除了重復注冊號的研究后，本研究共計收集400 項注冊臨床研究；其中，328 項來自中國臨床試驗注冊中心官網，72 項來自ClinicalTrials 官網。對該400 項臨床研究的12 個注冊特征進行統計分析，結果（表1、圖1） 顯示：①入組人數方面，共有14 項研究的預計招募人數＞1 000 例，占研究總量的3.5%。②預計用時方面，除21 項未填寫預計結束日期的研究外，共有189 項研究預計用時≥6 個月，占比47.3%。③僅有15 項研究為IST。④在中國相關臨床研究的開展主要分布在疫情最為嚴重的湖北地區（共109 項），占研究總量的27.3%，且在北京市、上海市、廣東省、浙江省與四川省的研究也較多；同時從各省份研究的分布情況發現，研究主要集中在我國東部經濟較為發達的地區。而在國外，開展相關臨床研究的數量較少，僅分布在美國（5 項）、法國（3 項）和加拿大（1 項）等國家。

表1 400 項臨床研究的注冊特征統計分析Tab 1 Statistic analysis of registration characteristics of the 400 clinical research

圖1 中國各省市COVID-19 研究的分布情況Fig 1 Distribution of COVID-19 studies in China's provinces and cities

2.2 中國臨床試驗注冊中心與ClinicalTrials 官網中臨床研究注冊特征比較分析

隨后，本研究從倫理狀況、入組人數、預計用時、分組數量、撤銷情況與研究分期共6 個特征角度對來自中國臨床試驗注冊中心與ClinicalTrials 官網注冊的400 項臨床研究進行對比，結果（表2）顯示與ClinicalTrials 官網相比，在中國臨床試驗注冊中心官網登記的臨床研究中，其未通過倫理審核、進行撤銷及研究分期不明的情況更多且差異具有統計學意義（均P=0.000），而其入組人數、預計用時與分組數量3 個特征間差異均無統計學意義。

表2 中國臨床試驗注冊中心與ClinicalTrials 官網中臨床研究注冊特征比較Tab 2 Comparison of registration characteristics of clinical research between Chinese Clinical Trial Registry and ClinicalTrials official website

3 討論

本研究共收集400 項注冊臨床研究，其中IIT 的數量遠超過了IST。在缺乏針對SARS-CoV-2 感染的特異性治療藥物的情況下，IIT 在探索診斷、治療方法等方面將發揮越來越重要的作用。目前，大量SARS-CoV-2 相關的臨床研究競相開展，逐漸引發了我們對研究質量、研究設計的科學性與合理性等問題的關注。

2020 年3 月20 日，Gautret 等[6]發現硫酸羥氯喹對COVID-2019 患者有較顯著的療效，但該研究為小樣本非隨機對照研究，尚需擴大規模的RCT 研究加以證實。Cao 等[7]在線發表了中國團隊使用洛匹那韋/利托那韋治療重癥COVID-19 的前瞻性RCT 臨床研究，結果顯示并未觀察到重癥患者從中獲益。這些結果均表明，目前的COVID-19 臨床研究產出很低，且臨床效果較好的研究證據等級不高。本研究對比了中國臨床試驗注冊中心與ClinicalTrials 官網臨床研究的注冊特征，結果顯示在倫理狀況、撤銷情況方面，中國臨床試驗注冊中心的研究存在更多問題，提示研究者需加強倫理論證意識。對于招募人數＞1 000 例、預計用時≥6 個月的研究，其設計的合理性問題在沒有結合干預方式、研究方法學特征等條件下不便一概而論。但在疫情特殊背景下，研究速度應被作為方法學設計的一項重要考量，在研究頂層設計規劃時應該予以考慮。此外，分組數量過多會增加統計檢驗的比較次數，導致總體一類錯誤α 膨脹，可增加假陽性錯誤的概率；且從執行角度發現，其還易導致組內研究對象的數量不足，造成入組困難。本研究的結果顯示，分組數量在2 個官網間差異無統計學意義。而針對入組人數方面，需查閱相關文獻或通過已有的初期研究獲得數據支持，并綜合考慮醫院患者的分布情況、經費及實施可行性等多方面因素進行設置。繼而在疫情背景下，應設置合適體量的樣本量，否則將會造成入組困難從而延誤研究。同時針對研究設計類型方面（如RCT 研究），建議與研究目的相結合，選擇最為合適的研究類型，不盲目追求 設計RCT。

在注冊信息填寫的介入方式中存在模糊不清的概括式描述，例如中醫辨證論治、中藥、中藥預防湯劑、中西醫結合、中藥治療+西醫治療、西醫標準治療、當前抗病毒治療等。不準確的表述提示其或缺乏條目清晰、操作性強、可重復的高質量研究方案的支撐。尤其對多中心臨床研究，表述無歧義、操作唯一且易理解的研究方案至關重要。因此在此疫情的大環境下，多中心研究者多次開會商討、充分理解研究操作的時間與機會相對缺乏，從而可能會降低研究的可重復性與可信度。此外，干預手段多元化交織，例如采用常規中西醫結合治療聯合心理干預治療等，不僅可重復性極差，還難以設置對照組，從而影響研究頂層設計的科學性。

研究終點是臨床研究至關重要的數據之一，不同的研究終點需要不同的樣本量方可達到期望的檢驗效能。本研究收集的400 項臨床研究的注冊信息中主要終點存在一些問題：①設置為“臨床檢測指標”“所有可獲得的臨床檢查指標”等，此類設置終點不明確，或主要終點指標數量龐大（多達13 個）。②設置為“臨床改善時間”，但未定義臨床改善的具體細節，難以操作與重復。③設置為“住院時長”，可初步理解為“患者住院時間越短，則治療方法效果越好”，但此類終點未明確是否包含死亡病例，如死亡病例也歸為住院結束，會造成“死亡越快治療方法越好”的不合理結果。④有注冊Ⅳ期研究為已上市藥物擴大適應證，但在未考慮與標準治療的療效對比、或不能確保本身療效的前提下，使用不良反應發生率類為主要終點指標不夠科學。⑤RCT 研究無主要終點指標，而缺乏主要終點指標則無法計算所需樣本量。

研究的入組標準及排除標準決定了受試者群體。本研究發現，在閱讀入排標準來判斷受試者病情時，存在入組標準及排除標準的撰寫與研究題目不一致或表述不清晰的問題。例如，研究題目為重癥及危重癥COVID-19 患者的某治療，但入選標準并未設置重癥及危重癥篩選條目；再如，排除標準為輕癥、重癥及危重癥COVID-19 患者，但未對輕癥、重癥及危重癥做出具體的判斷規定。這些問題均會造成不同中心、不同研究者的入組篩選偏差。

本研究通過收集國際通用的兩大臨床研究注冊官網的400 項臨床研究的注冊特征信息，分析研究設計存在的不足，并對其介入方式與研究終點進行宏觀歸類。但由于對注冊特征選取的局限性，使得無法對其進行更加深入及細致的分析，因此后續我們還將針對某些具體的介入方式結合其研究終點再做探討。此次研究或可為后續臨床研究設計與注冊提供借鑒，同時提示研究者需注重方法學把控與倫理論證，提高注冊信息的規范性及完整性，從頂層設計提升研究質量，節約有限的病例 資源。

赫爾辛基宣言規定，在第一個受試者入組前，每個臨床試驗都必須在可公開訪問的數據庫網站中注冊。臨床研究注冊是臨床研究透明化的組成部分，可減少發表偏倚與選擇性報告，對于共享研究設計與進展等非常重要[8]。因此，注冊信息可以簡潔但須清晰，能夠準確表達研究方法學的設計思路。臨床研究屬于高投入研究，較好的研究結果是制定或改變診療指南的第一手證據[9]。如果缺乏專業方法學評估而盲目開展，則會增加浪費病例資源、科研資金以及醫護人員研究精力的風險。同時，就注冊平臺而言，建議將專業的項目審核流程嵌入其中，從而在研究正式開展前即可對研究設計質量進行把控，以提升臨床研究水平，真正讓患者獲益。

參·考·文·獻

[1] Zhu RF, Gao YL, Robert SH, et al. Systematic review of the registered clinical trials of coronavirus diseases 2019 (COVID-19)[J/OL]. medRxiv, 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029611.

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