阿柏西普玻璃體腔內注射聯合激光光凝治療視網膜大動脈瘤伴發黃斑水腫效果觀察

李詠梅，丁寶一，李麗杰，解孝鋒

1山東中醫藥大學附屬眼科醫院，濟南250000；2山東中醫藥大學；3山東第一醫科大學附屬內分泌與代謝病醫院

視網膜大動脈瘤(RAM)是視網膜中央動脈分支的獲得性擴張，多呈圓形或梭形；眼底表現為視網膜動脈上橘紅色瘤體，其外周可見片狀出血及滲出；本病發病率為0.003%～0.009%，血管內皮生長因子(VEGF)在其發生發展中起關鍵作用。RAM部分患者可自愈，可在眼科檢查時被發現；而病情較重者可引發視網膜出血及黃斑水腫，嚴重影響視力。激光光凝是治療RAM的傳統手段，取得了一定療效。隨著抗VEGF靶向藥物的研發與應用，抗VEGF聯合激光光凝成為治療RAM的新趨勢。目前已有雷珠單抗或康柏西普聯合激光光凝的臨床研究，均顯示出良好效果。阿柏西普是一種最新的抗VEGF藥物，自身具有獨特的優勢，目前尚無其聯合激光治療的相關報道。2017年1月～2019年7月，我們采用阿柏西普玻璃體腔內注射聯合激光光凝治療視網膜大動脈瘤15例(15眼)伴發黃斑水腫，取得良好效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①經眼底檢查、光相干斷層掃描(OCT)、眼底熒光血管造影(FFA)+吲哚菁綠血管造影(ICG)等檢查確診；②首次確診或曾確診后未經眼底激光及眼內注射藥物治療；③伴有黃斑水腫；④伴有視網膜出血或玻璃體積血；⑤單眼發病，孤立性病灶。排除標準：①合并其他眼病，或有眼部手術史，屈光間質不清晰；②合并心、肺、肝、腎功能不全等實質器官損傷；③凝血功能異常。共收集山東中醫藥大學附屬眼科醫院同期收治的RAM患者15例(15眼)，男6例、女9例，年齡52～83歲；因視力下降、視物變形或眼前黑影就診；RAM位于顳上11例、顳下4例，處于視網膜中央動脈第2分支10例、第3分支5例，直徑200～600 μm；均有不同程度的黃斑水腫、出血，周圍均有黃白色環形硬性滲出；有高血壓病史12例，均無糖尿病病史。本研究獲得山東中醫藥大學附屬眼科醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 阿柏西普玻璃體腔內注射 術前3 d，患者均予鹽酸左氧氟沙星滴眼液點患眼4次/d；在無菌手術室內行常規術前消毒，用鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉；開瞼器開眼，安爾碘沖洗結膜囊，齒鑷固定患者眼球；于距離角鞏膜緣后3.5 mm睫狀體部位進針，深度為4～6 mm，針頭指向玻璃體中央；玻璃體腔注入阿柏西普0.05 mL(2 mg)，無齒鑷夾持針口防止反流；將典必殊眼膏涂于結膜囊內，包扎術眼。術后1 d去除包扎，復查裂隙燈、視力及眼壓，繼續用左氧氟沙星滴眼液滴眼5 d(4次/d)。

1.2.2 激光光凝治療 注射阿柏西普1周后，對RAM患者行眼底激光光凝術。術前充分散大瞳孔，用鹽酸奧布卡因滴眼液對術眼行表面麻醉；應用美國Coherent公司的多波長氪綠激光機，參照FFA+ICG檢查結果行視網膜大動脈瘤光凝治療；治療參數為光斑直徑300～500 μm，曝光時間0.15 s，功率200～300 mW，光凝點10～20點，2～3級光斑。9例眼底出血量少者，直接光凝和間接光凝并用，光斑覆蓋瘤體，瘤體周圍激光斑包繞。6例出血量較多者，因血遮擋瘤體，先行間接光凝，對瘤體用激光斑包繞或部分包繞；眼底復查出血吸收后續行1～2次激光術，直接光凝瘤體，直至激光斑覆蓋瘤體及周圍網膜。

1.3 療效觀察方法 治療前，患者均行國際視力表、OCT、FFA+ICG及眼底照相檢查，記錄最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CMT)、瘤體大小和出血滲出情況。治療后1、3、6個月時，復查國際視力表、OCT并記錄BCVA、CMT；治療后3個月時，復查FFA和眼底照相檢查記錄瘤體萎縮程度及出血滲出情況。

2 結果

2.1 治療前后BCVA、CMT比較 與治療前比較，治療后各時點BCVA升高、CMT降低(P均<0.05)。見表1。

表1 RAM患者治療前后BCVA、CMT變化

2.2 治療后3個月時瘤體萎縮程度及出血滲出情況 眼底照相顯示，眼底出血完全吸收11例、少量殘留4例，硬性滲出均減少；復查FFA結果顯示，15例瘤體均有不同程度的萎縮，無滲漏13例、輕度滲漏2例。

3 討論

RAM是指發生于視網膜中央動脈2、3級較大分支的血管瘤，體積較大。其發病機制尚不清楚，常與高齡、動脈性高血壓、動脈硬化和視網膜靜脈阻塞有關。一般認為，動脈硬化時，視網膜動脈血管內的平滑肌纖維逐漸被膠原纖維代替，動脈內膜及中膜纖維組織增生；動脈管壁不規則增厚，管腔狹窄，管壁逐漸失去彈性；當管壁變性增生和血壓升高時，可使血管壁擴張膨出而形成動脈瘤。研究表明，VEGF在動脈瘤中高表達，與動脈瘤的形成和增大密不可分，是動脈瘤的一個重要影響因素[1～5]。VEGF可特異性地作用于血管內皮細胞，使血管內皮增殖、遷移以形成管壁，并使毛細血管通透性增加。RAM屬于動脈瘤的一種，病位在視網膜，VEGF同樣是其形成及發展的重要因素。

RAM分為穩定期、失代償期和萎縮期。穩定期一般密切觀察，不予治療。在失代償期，大動脈瘤滲出性增強，可因滲出波及黃斑造成黃斑水腫影響視力，此時需及時治療。若因滲出而導致的黃斑水腫持續時間過長，可導致黃斑結構破壞和細胞凋亡[6]，對視力產生不可逆影響，中心視力預后不良。動脈瘤機化萎縮進入萎縮期后，若之前動脈瘤滲出影響黃斑而未予及時治療，則此期的視功能差。激光光凝是治療RAM的傳統方法，能有效縮小瘤體、減輕滲出。眼底激光照射視網膜產生熱效應，可使照射的組織變性破壞，使其瘢痕化。激光光凝方法分為直接光凝和間接光凝。直接光凝是用激光直接光凝動脈瘤瘤體，致其萎縮；間接光凝為對動脈瘤周圍進行光凝包繞，以減少動脈瘤的供血，并減少周圍視網膜組織的供氧需求，以達到致瘤體逐漸縮小的目的。臨床最常采用的治療方式是直接光凝和間接光凝并用。雖然多年臨床應用顯示眼底激光光凝治療RAM有效，但其本質是一種破壞性治療，可對光凝的視網膜造成不可逆損傷，甚至產生視野缺損；若激光斑較多，會造成視網膜或黃斑區的一過性水腫，并可增加視網膜出血的風險。

隨著抗VEGF藥物應用在眼科領域的興起，激光光凝與其聯合應用已經成為治療RAM的趨勢。抗VEGF治療可降低血管通透性，減輕滲出及炎癥反應；此外，還可減少出血時間和凝血時間[7]，并促進積血的吸收。激光光凝與抗VEGF藥物聯合治療RAM時，先對患眼行抗VEGF治療，減少瘤體滲出，有效減輕黃斑水腫，提高視力；還可促進凝血，降低RAM血管的通透性，降低出血風險；促進眼底出血吸收，去除積血遮擋，為激光術的實施提供條件。抗VEGF的應用大大降低了激光治療的風險，降低了一過性視網膜水腫和出血的發生率，并可適當減少光凝范圍，減少損傷；而激光光凝瘤體及周邊視網膜，致瘤體萎縮，可進一步防止其復發。因此，兩種方法聯合應用，可提高療效、降低風險。目前，已有雷珠單抗或康柏西普聯合激光光凝治療RAM的臨床研究，均取得不錯療效。

阿柏西普是繼雷珠單抗之后的新一代抗VEGF藥物，是完全人源化的受體融合蛋白，能抑制血管內皮細胞分裂、增殖，降低血管通透性，達到治療脈絡膜、視網膜相關疾病的效果[8]。VEGF家族主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子(PGF)，其中VEGF-A、VEGF-B和PGF在眼部病理性血管新生中起到關鍵性作用。阿柏西普由人VEGF受體1和受體2的最具親和力的結合域構成2個結合臂，可與VEGF-A、VEGF-B、PGF二聚體結合，可直接或間接作用于VEGF家族所有成員；而雷珠單抗是單靶點藥物，只作用于VEGF-A。另外，阿柏西普與VEGF-A親和力最高，能有效結合所有VEGF-A亞型，其親和力是雷珠單抗的100倍[9]。研究表明，阿柏西普抑制眼內VEGF-A時間平均為71 d[10]，藥效持續時間遠超其他同類藥物，作用時間更長，是目前惟一被允許2個月注射1次的眼內注射用抗VEGF藥物。根據藥代動力學模型，注射2 mg阿柏西普第83天時，其眼內生物活性與注射0.5 mg雷珠單抗第30天相同[11]。康柏西普與阿柏西普都作用于多靶點，然而康柏西普相對于阿柏西普分子量大，阿柏西普臨床應用安全性更高。

我們應用阿柏西普聯合激光光凝治療15例RAM伴發黃斑水腫患者，治療后6個月時患眼BCVA較治療前增長了0.473，CMT減少了250.07 μm；治療后3個月時，出血及硬性滲出吸收明顯，瘤體均有不同程度的萎縮變小；6個月的隨訪期間，均未發生并發癥及病情反復情況。這表明阿柏西普聯合激光光凝對于RAM療效可靠，且安全性高。對于本次臨床研究所獲得的療效，我們總結探討如下：①阿柏西普玻璃體腔注射，因其高親和力和多靶點效應，在較短時間內迅速減輕黃斑水腫，保護了黃斑結構和視錐細胞功能，阻止黃斑水腫致中心凹細胞凋亡，是后來視功能恢復的基礎；②15例患者均有眼底出血，阿柏西普的應用促進了積血吸收，使動脈瘤及時得到激光光凝，二者并用，獲得更好療效；③阿柏西普藥效持續時間長，在治療后3～6個月時視功能仍能有較好恢復；④激光光凝大動脈瘤時，尤其是直接光凝瘤體時未產生瘤體破裂出血，不僅得益于采用較低的激光功率，還應得益于阿柏西普降低血管壁通透性，降低了出血風險；⑤激光直接光凝瘤體有直接療效，當出血較多遮擋術野時，可先行間接光凝，后期出血吸收后補充直接光凝。然而，本研究樣本量較少，且為自身前后對照，缺乏隨機對照，所得結論的可靠性仍需進一步驗證。