原發性乳房外Paget病的分期與治療研究進展

李孟蓮，陳愛軍

重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶400016

乳房外Paget病(EMPD)是一種少見的皮膚惡性腫瘤，好發于中老年男性，多見于外生殖器、肛周、腋窩等頂泌汗腺分布部位，少數見于面部、軀干等部位。其典型皮損呈濕疹樣外觀，為邊界清楚的紅褐色斑片，邊緣稍隆起，中央潮紅或糜爛、滲液，局部可伴有瘙癢。現階段研究認為EMPD大多為頂泌汗腺來源，也可繼發于泌尿系統、消化系統、生殖系統等的腺癌。該病病灶生長緩慢，惡性程度不高，病程長，但晚期可發生侵襲性生長、淋巴結轉移甚至遠處轉移。EMPD尚未建立明確、統一的疾病分期及治療指南。對原發性EMPD，現普遍認為以手術治療為首選，光動力療法、放療、化療等非手術治療方式也可作為治療選擇；繼發性EMPD以尋找及治療原發病灶為主。隨著患者對皮膚腫瘤關注度的增加、醫療水平的提高、更多藥物的研發與應用，醫生和患者對EMPD的治療都有了更高的要求。因此，建立合理的TNM分期及選擇合適的治療方法已成為本病治療的關鍵。現就EMPD的TNM分期及治療相關研究綜述如下。

1 TNM分期

TNM分期系統是目前最為通用的腫瘤分期系統，廣泛應用于各種惡性腫瘤的分期，以確定高風險人群、決定治療方式及評估預后[1]。EMPD作為相對少見的上皮來源的惡性腫瘤，缺少足夠數據積累，故目前尚無國際上普遍認可的TNM分期。Ito等[2]對145例原發性EMPD患者的155個皮損進行回顧性研究，通過對選取的可能與預后相關的因素進行單因素和多因素分析，認為腫瘤厚度(垂直侵襲，超過3 mm)及淋巴結轉移數量(3個及以上)與預后相關，可用于腫瘤的分類；而腫瘤的面積(水平擴散)、位置、數量及血清癌胚抗原水平與預后無相關性。基于上述情況，2016年日本研究者[3]對301例EMPD進行大型隊列研究，通過Kaplan-Meier法及秩和檢驗評估選取病例的生存曲線，認為腫瘤厚度超過4 mm或淋巴系統受累的患者存活率更低，并根據研究結果提出EMPD的最新TNM分期系統：T0為原位腫瘤，T1為腫瘤厚度≤4 mm、無淋巴管受累，T2為腫瘤厚度>4 mm或淋巴管受累；N0為無淋巴結轉移，N1為一個區域淋巴結轉移，N2為2個及以上區域淋巴結轉移；M0為無遠處及非區域淋巴結轉移，M1為有遠處或非區域淋巴結轉移。該TNM分期系統為目前關于EMPD最新的特異性分期系統，有別于國際上其他對皮膚腫瘤的分期系統[4]。雖其可靠性暫未在世界范圍內得到公認，但筆者認為該分期系統進一步佐證了EMPD可經淋巴系統轉移，增進了臨床醫生對EMPD的認識，對不同分期采取不同的治療決策，也有助于對預后的評估。

2 手術治療

2.1 Mohs外科手術(MMS) 原發性EMPD首選的治療方式為手術切除，其中應用最為廣泛的為MMS[5]。MMS即用手術刀切除皮損組織并予以標記定位，將組織邊緣標本進行冰凍切片，若顯示邊緣陽性，于標記處繼續向外擴大切除并再次行冰凍切片，直至邊緣陰性[5,6]。Lee等[7]對11例行MMS治療與22例行局部擴大切除治療的EMPD患者采用Kaplan-Meier法計算術后5年無腫瘤生存率，兩組患者分別為81.8%、63.6%，因此認為MMS治療能降低復發率，可作為EMPD的一線治療方法。相比于單純的局部擴大切除術，筆者也更推薦MMS。

因EMPD臨床邊界與病理邊界不完全相同，國內外對于EMPD行MMS時擴大切除的范圍尚未達成共識[8]。在張良等[5]的研究中，42例EMPD患者行MMS時均選擇擴大切除2 cm，其中35例一次切凈，一次切凈率為83.3%，研究者推薦的擴切范圍為2 cm。國外有研究者對130例原發性EMPD患者的150處皮損選取了1 182份皮膚活檢標本進行制圖活檢，發現臨床邊界2 cm及以上部位取得的標本均未見明顯腫瘤細胞，故研究者認為當EMPD皮損邊緣不明確時，手術切緣應在臨床邊界外2 cm[9]。也有學者推薦采用相對較寬的手術切緣。在Hendi等[10]的研究中，25例EMPD患者的27處皮損的切除范圍為0.6～11 cm，平均擴切范圍為2.5 cm，而97%的皮損擴切5 cm時邊緣陰性。但是基于腫瘤厚度(垂直侵襲)與預后具有相關性，而腫瘤面積(水平擴散)與預后不具有相關性，日本皮膚癌協會指南推薦EMPD手術切緣應基于臨床邊界外1 cm，在切凈皮損的基礎上避免過大的組織損失[11]。綜合上述研究結果，筆者認為手術時于臨床邊界擴大切除2 cm為宜，關于手術切緣的深度，則建議應深至皮下脂肪層，以消除皮膚的附屬結構。

盡管MMS廣泛應用于EMPD的治療，但Murata等[12]發現EMPD至少存在兩種亞臨床擴展模式，即連續延伸擴展模式和衛星灶擴展模式。這一研究結果提示手術治療對衛星灶擴展模式的EMPD有局限性，為解釋EMPD于術后仍有較高的復發率提供了一定依據，同時也為進一步優化EMPD的手術管理提供了新思路。

2.2 淋巴結管理 淋巴結受累情況與EMPD疾病分期、治療方式的選擇及評估預后相關，故很有必要對前哨淋巴結(SLN)進行精準定位及采用前哨淋巴結活檢(SLNB)評估淋巴結轉移情況，為是否進行淋巴結清掃(LND)及制訂清掃范圍提供客觀依據。在臨床上，通常采用染料法、核素法及γ探針進行SLN定位，并已廣泛應用于乳腺癌的治療[13]。檢出的SLN需進行SLNB。Ogata等[14]將139個SLN活檢標本分成SLN陰性組和SLN陽性組，通過對比兩組患者的術后5年無腫瘤生存率，發現前者5年無腫瘤生存率明顯高于后者，并認為腫瘤細胞侵入真皮深層或皮下組織是SLN陽性的獨立危險因素，這類患者更有必要進行SLNB。筆者建議EMPD患者應常規評估SLN是否有轉移，對于有SLN轉移且不伴有遠處轉移者，應行治療性LND。考慮到LND術后可能的不良反應(如長期疼痛、淋巴水腫等)，有研究者不主張行預防性LND[5,8]。

3 非手術治療

3.1 光動力療法(PDT) PDT適用于有手術禁忌證者、皮損面積過大者，可作為單一治療，也可與其他治療方式聯合。其機制為局部應用光敏劑，在特定波長光的照射下，光敏劑吸收能量后通過光化學、光生物反應產生的氧自由基損傷細胞內膜和血管內皮細胞[15,16]。因光敏劑在正常組織及腫瘤組織中的分布和潴留時間不同，故能選擇性破壞后者。該治療方式具有選擇性好、創傷性小等優點，但作用深度不超過10 mm，適用于淺表皮膚腫瘤。同時PDT的治療耗時長，治療時可出現局部紅腫、疼痛等不適，相對于手術治療有較高復發率。劉至昱等[17]對10例EMPD患者行5-氨基酮戊酸(ALA)-PDT，能量密度為100 J/cm2，治療方式為2周/次，共治療5次，隨訪6個月～1年，3例完全緩解、5例部分緩解、2例無反應。研究者認為ALA-PDT治療效果與腫瘤浸潤深度、藥物吸收有關，相對表淺的腫瘤治療效果更佳。

臨床上PDT也可與其他治療方式聯合。嚴建娜等[15]對38例EMPD患者進行前瞻性對照研究，設單純手術治療組(21例)和手術+術后ALA-PDT聯合治療組(17例)，前者復發7例、中位復發時間為9個月，后者復發1例、復發時間為18個月，后者復發率明顯低于前者且復發時間有延長趨勢。故該研究者認為，與單純手術治療相比，聯合治療有利于降低術后復發率。在Gao等[18]的回顧性研究中，31例EMPD患者行手術+術后ALA-PDT，7例行單純PDT治療，隨訪6個月兩組分別有0例和1例復發，隨訪1年分別有6例和3例復發。該研究結果提示ALA-PDT可作為腫瘤切除后的輔助治療，但單一治療仍有較高復發率。也有手術前予以ALA-PDT以縮小皮損面積的相關報道[19]，但有研究者在臨床應用中發現，手術前予以ALA-PDT容易出現皮損邊界不清、術中不易辨認的情況，故建議無絕對手術禁忌證者應早期行手術治療。

3.2 放療 放療可作為有手術禁忌證者的一種替代治療，也可作為術后的輔助治療[6,20]。該治療方式具有侵入性小的優點，但對正常組織有一定的損傷。有研究者推薦放療劑量范圍為40～70 Gy，常規劑量為60 Gy，但目前尚無統一標準[8,21]。Hata等[21]對36例原發性EMPD患者進行了放療，劑量范圍為45～80.2 Gy，中位數為60 Gy，照射2～9個月后，所有患者均得到局部控制，治療后3年局部無進展率和疾病消除率分別為86%、53%，5年后分別為86%和45%，認為放療對局部控制有效。目前僅有少量文獻報道放療作為術后輔助治療的有效性，但報道的病例數均較少，缺少放療作為單一治療療效的相關報道，也缺少直接比較手術治療與放療的大型對照研究。基于該研究現狀，建議有手術條件者應早期行手術治療，甚至不推薦有手術禁忌證者將放療作為非手術治療的首選。

3.3 化療 化療適用于有手術禁忌證或出現遠處轉移的患者，也可作為術后輔助治療。目前對EMPD的化療報道的病例數較少，尚未建立統一、有效的化療方案。Tokuda等[22]對17例EMPD患者予以低劑量FP方案治療(5-氟尿嘧啶，600 mg/m2，5 d/周；順鉑，5～10 mg，5～7 d/周)，治療后有10例患者部分緩解、4例病情穩定、3例進展。該研究認為小劑量FP的姑息治療可改善局部癥狀，該方案可能是晚期EMPD相對有效的選擇。多西他賽為紫衫烷類抗腫瘤藥物，也被應用于EMPD的化療。Yoshino等[23]對12例伴有轉移的EMPD患者進行每月1次的多西他賽治療，平均治療9.1個月，治療后7例部分緩解、3例病情穩定、2例進展，疾病控制率(部分緩解+病情穩定)高達83%，1年總生存率為75%。該研究認為多西他賽應用于EMPD有效，但因其樣本量有限，需更多、更大樣本量的研究以證實。其他報道的治療EMPD的藥物還有表柔比星、卡鉑、長春新堿等[24]。由于化療為系統性用藥，相比PDT、放療、咪喹莫特等局部治療，更適用于有轉移的患者，但也有較大的系統性不良反應，在臨床中應用較少。若能建立統一及有效的治療方案，對晚期患者而言也是一種選擇。

3.4 咪喹莫特 咪喹莫特適用于有手術禁忌證或復發者，適用于皮損較小、較為淺表的患者。陳丹[25]認為咪喹莫特可激活Toll樣受體7，誘導機體產生多種細胞因子刺激機體免疫系統識別腫瘤，最終達到抗腫瘤作用。Machida等[26]對63例EMPD進行回顧性研究，其中32例為手術治療后的復發病例，經5%咪喹莫特治療，初始治療頻率為3～4次/周(68.3%)，其次為5～7次/周(17.4%)和1～2次/周(14.3%)，治療2、4、6個月后的累積完全緩解率分別為9.8%、31.1%和71.6%。該研究結果提示，咪喹莫特可作為EMPD的有效治療選擇，尤其是術后復發病例。也有前瞻性研究得出相同結論[27,28]，但病例數均較少，且部分患者出現了局部刺激等不良反應。咪喹莫特具有便于使用、創傷小、費用相對便宜等優點，目前普遍用于外生殖器疣的治療，并已在基底細胞癌、日光性角化等疾病的治療中取得較好效果。但鑒于EMPD少見，尚缺少更多的大型前瞻性研究以探索這種治療方案的有效性。

3.5 靶向治療 曲妥珠單抗治療EMPD的作用機制可能與人表皮生長因子受體2(HER2)有關，HER2在人類各種腺癌中高表達。Ogawa等[29]推測HER2信號通路在部分EMPD的發病及進展中起作用，為針對HER2通路的靶向治療的臨床應用提供依據。Tanaka等[30]使用雙色原位雜交對HER2基因進行擴增，在26例中檢測到HER2蛋白過表達和基因擴增的概率分別為38%、19%。同樣有學者認為HER2陽性可作為診斷EMPD的可靠方法[31]，但HER2在EMPD患者中的表達程度尚無定論。Barth等[32]報道了1例伴淋巴結轉移的EMPD合并慢性腎臟病尿毒癥期的患者，該患者行免疫組化檢查提示90%腫瘤細胞HER2表達陽性，故予以曲妥珠單抗治療(首次劑量為8 mg/kg，后期劑量為6 mg/kg，治療頻率為3周/次)的同時進行血液透析，治療后4個月復查CT提示原有腫大的淋巴結已經消退且無新的轉移灶。現階段曲妥珠單抗已成熟應用于HER2陽性的乳腺癌、胃癌，并可與多西他賽、卡鉑等化療藥物聯合治療。上述研究提示可對EMPD患者進行HER2檢測及曲妥珠單抗治療。

4 隨訪

所有EMPD均有復發的風險。在郭亮儂等[33]的研究中，共有48例EMPD患者在術后可以明確判斷有無復發，Kaplan-Meier法預計術后5年復發率為25.0%，而MMS組為18.0%，非MMS組為36.5%。該研究結果提示，即使行MMS可降低EMPD的術后復發率，但仍有較高復發率，故EMPD的隨訪很有必要。鑒于肉眼觀察的局限性、活檢的有創性，在EMPD的隨訪中均受到限制，無創性的影像學檢查應用逐漸增多，如反射式共聚焦顯微鏡(RCM)、皮膚鏡等。影像學檢查可以觀察到皮損的細微特征并成像，有較高的靈敏度、特異度[34]。在許端倪等[35]的研究中，有16例經RCM及活檢明確診斷為EMPD的患者予以手術治療，術后3個月進行隨訪時再次行RCM及活檢，其中11例RCM檢查及活檢均無異常，余5例RCM鏡下見表皮結構或細胞異常，活檢證實存在腫瘤細胞。基于以上結果，該研究者認為RCM與活檢結果符合率高，有望成為重要的輔助隨訪檢查手段，同時也指出了RCM的局限性，還需要大量的經驗積累及組織病理學的支持和證實。

綜上所述，原發性EMPD作為一種少見的皮膚惡性腫瘤，雖目前無國際公認的TNM分期，但已有研究者根據疾病的特性提出特異性的TNM分期系統，以更好的指導臨床決策及預后評估。即使EMPD有多種治療方式，但仍建議有手術條件者選擇手術治療，MMS和SLNB的應用能實現最小范圍的有效切除和最大限度保留正常組織及生理功能。有手術禁忌證者，則需根據患者的情況綜合評估，選擇合適的治療方式，必要時聯合或綜合治療。因EMPD復發率高，對患者的隨訪也很重要，除肉眼觀察外，RCM和皮膚鏡等在臨床隨訪中也有提示作用，但仍以組織病理學為金標準。