自擬補腎活血助孕湯配合溫針灸八膠穴治療隱匿性原發性卵巢功能不全合并不孕癥的臨床效果

向曦 黃曉桃 葛蔓

[摘要]目的 探討自擬補腎活血助孕湯配合溫針灸八髎穴治療隱匿性原發性卵巢功能不全（POI）合并不孕癥的臨床效果。方法 選取2017年3月～2018年12月于湖北省婦幼保健院中西醫結合科就診的60例隱匿性POI合并不孕癥患者作為研究對象，按照隨機字母表法將其分為三組：來曲唑組（A組）、來曲唑+雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（芬嗎通）+阿司匹林組（B組）、來曲唑+地屈孕酮+中藥+溫針灸組（C組），每組各20例。A組患者單純使用小劑量來曲唑誘導排卵;B組患者在A組的基礎上于月經第10天給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（白片）1～2 mg口服，排卵后72 h給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（灰片）1～2片加阿司匹林腸溶片25 mg，口服;C組患者在A組的基礎上，于月經周期第5天給予中藥自擬補腎活血助孕湯口服，并配合八髎穴行溫針灸，一周2次，排卵后72 h給予地屈孕酮片口服，1次1片，1天2次。治療周期6個月。統計三組患者扳機日子宮內膜厚度、形態、子宮螺旋動脈血流參數[搏動指數（PI）、阻力指數（RI）、動脈收縮期峰值流速/舒張末期峰值流速（S/D）]、妊娠率以及自然流產率。結果 B組和C組患者的妊娠率均高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組與C組患者的妊娠率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;三組患者的自然流產率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。B組和C組患者的子宮內膜厚度均高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組與C組患者的子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P>0.05）;C組患者的子宮內膜A型占比高于A組和B組，差異有統計學意義（P<0.05）;A組和B組患者的子宮內膜A型占比比較，差異無統計學意義（P>0.05）。B組和C組患者的PI均低于A組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組與C組患者的PI比較，差異無統計學意義（P>0.05）;B組、C組患者的RI、S/D均低于A組，且C組低于B組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 中藥及針灸配合，能夠明確改善子宮內膜厚度、子宮動脈血流參數，并能提高隱匿性POI合并不孕癥患者的臨床妊娠率。

[關鍵詞]隱匿性原發性卵巢功能不全;妊娠率;子宮動脈血流參數;子宮內膜容受性;八髎穴;口服中藥

[中圖分類號] R711.71 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2020）6（b）-0162-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of self-made Bushen Huoxue Zhuyun Decoction combined with warm acupuncture at Baliao acupoint in the treatment of occult primary ovarian insufficiency （POI） with infertility. Methods Sixty patients with occult POI combined with infertility who were treated in the Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Hubei Maternal and Child Health Hospital from March 2017 to December 2018 were selected as the research objects， and they were divided into three groups according to the random alphabet： Letrozole group （group A）， Letrozole+Complex Packing Estradiol Tablets/Estradioland Dydrogesterone Tablets （Fenmorphone）+Aspirin group （group B） and Letrozole+Dydrogesterone+Chinese medicine+ warm acupuncture group （group C）， 20 cases in each group. Patients in group A simply used low-dose Letrozole to induce ovulation. Patients in group B were given Complex Packing Estradiol Tablets/Estradioland Dydrogesterone Tablets （white tablets） 1 to 2 mg orally on the tenth day of menstruation on the basis of group A， and given Complex Packing Estradiol Tablets/Estradioland Dydrogesterone Tablets （gray tablets） 1 to 2 tablets plus Aspirin Enteric-coated Tablets 25 mg for oral administration at 72 hours after ovulation. On the basis of group A， the patients in group C were given Chinese medicine self-made Bushen Huoxue Zhuyun Decoction on the fifth day of the menstrual cycle， combined with warm acupuncture at Baliao acupoint twice a week， and given Dydrogesterone Tablets orally 72 hours after ovulation， 1 tablet at a time， twice a day. The treatment period was 6 months， and the endometrial thickness， shape， spiral uterine artery blood flow parameters （pulse index [PI]， resistance index [RI]， peak systolic velocity/end diastolic peak velocity [S/D]）， pregnancy rate and spontaneous abortion rate were counted among the three groups. Results The pregnancy rates in group B and group C were higher than those in group A， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the pregnancy rate between group B and group C （P>0.05）. There was no significant difference in spontaneous abortion rate among the three groups （P>0.05）. The endometrial thickness in group B and group C was higher than that in group A， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no statistically significant difference in endometrial thickness between group B and group C （P>0.05）. The proportion of endometrium A in group C was higher than that in group A and group B， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the proportion of endometrium A between group A and group B （P>0.05）. The PI of group B and group C was lower than that of group A， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no statistically significant difference in PI between group B and group C （P>0.05）. The RI and S/D in group B and group C were lower than those in group A， and those in group C were lower than those in group B， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion The combination of Chinese medicine and acupuncture can definitely improve the endometrial thickness and uterine artery blood flow parameters， and can increase the clinical pregnancy rate of patients with occult POI with infertility.

[Key words] Occult primary ovarian insufficiency; Pregnancy rate; Uterine artery blood flow parameters; Endometrial receptivity; Baliao acupoint; Oral administration of Chinese medicine

近年來，不孕癥的發病率呈逐年上升趨勢，有流行病學調查顯示，不孕夫婦已占育齡夫婦的7%～15%[1]，嚴重影響“二孩”生育政策的實施以及患者家庭和諧。原發性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）是指≤40歲婦女出現的高促性腺激素性閉經，包括卵泡功能障礙和原始卵泡耗竭兩個過程，是卵巢功能降低的連續譜[2]。目前臨床發病率呈上升趨勢，也是影響育齡期女性生育力下降的主要原因之一。筆者曾觀察針刺艾灸八髎穴能夠通過對隱匿性POI患者卵巢功能改善、卵泡周圍血流的改善起到提高妊娠率的作用。那么，中藥能否也通過改善子宮內膜容受性起到提高妊娠率的作用？故本研究進行了以下探討，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年3月～2018年12月于湖北省婦幼保健院中西醫結合科就診的60例隱匿性POI合并不孕癥患者作為研究對象，按照隨機字母表法將其分為三組：來曲唑組（A組）、來曲唑+雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（芬嗎通）+阿司匹林組（B組）、來曲唑+地屈孕酮+中藥+溫針灸組（C組），每組各20例。A組中，平均年齡（32.900±2.882）歲;平均不孕年限（1.265±0.305）年;平均經期（6.150±1.348）d。B組中，平均年齡（32.100±3.161）歲;平均不孕年限（2.140±0.323）年;平均經期（5.500±1.469）d。C組中，平均年齡（32.750±3.383）歲;平均不孕年限（1.290±0.352）年;平均經期（5.550±1.395）d。三組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均被告知觀察內容及觀察目的且自愿參與臨床觀察。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.1.1納入標準 ?①年齡20～40歲;②正常性生活未避孕1年以上未孕;③抗苗勒管激素（AMH）<2 ng/ml，或竇卵泡計數（AFC）<5～7個;④血清促卵泡生成素（FSH）及月經周期正常者。

1.1.2排除標準 ?①輸卵管性不孕患者;②子宮性不孕患者，如單角子宮、殘角子宮、宮腔粘連等;③自身免疫性疾病，如紅斑狼瘡患者，以及染色體遺傳等遺傳性疾病;④自然流產2次以上;⑤多囊卵巢綜合征患者;⑥感染性醫源性等原因引起的卵巢功能下降患者;⑦治療期間排卵周期<3個的患者。

1.2治療方法

1.2.1 A組 ?于月經周期的第5天口服來曲唑片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H19991001，生產批號 3021555），2.5 mg/d，連服5 d。與月經的第10天起B超監測卵泡發育持續至扳機日;當卵泡直徑為18～20 mm時，或血清促黃體生成素（LH）>正常值2～3倍時，即為扳機日，肌注注射用絨促性素（HCG）（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字：H44020673，生產批號 171108）10 000 IU促進卵泡排出。治療6個月為1個周期。

1.2.2 B組 ?在A組患者的基礎上，于月經第10天給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（芬嗎通，Abbott Healthcare Products B.V.，進口藥品注冊證號：H20150346，生產批號 322222）白片1～2 mg，口服，至排卵后72 h，口服灰片1～2片/d和阿司匹林腸溶片（神威藥業集團有限公司，國藥準字：H13023716，生產批號 1805175）25 mg。

1.2.3 C組 ?在A組患者的基礎上，于月經第5天開始口服自擬補腎活血助孕湯，1劑/d，2次/d;同時于月經第5天溫針灸八髎穴，2次/周，持續至扳機日;排卵后72 h給予地屈孕酮（Abbott Healthcare Products B.V.，進口藥品注冊證號：H20170221，生產批號 359367）10 mg，bid，口服10 d。補腎活血助孕湯組成：熟地12 g、丹參30 g、當歸12 g、炒白芍12 g、川芎10 g、山茱萸12 g、女貞子12 g、麥冬12 g、菟絲子12 g、黃芪12 g、紫石英12 g、續斷12 g、制香附12 g、車前子10 g。

1.3觀察指標及評價標準

統計三組患者扳機日子宮內膜厚度、形態、子宮螺旋動脈血流參數、妊娠率以及自然流產率。

1.3.1妊娠、自然流產標準 ?以孕7周B超提示有胎心搏動為成功妊娠標準;以妊娠28周以內、胎兒體重不足1000 g，因非人為因素終止妊娠，為自然流產率標準。

1.3.2子宮內膜厚度及形態 ?在HCG日用經陰道超聲檢測。子宮內膜形態分型采用Gonen標準[3]。A型：三線型，即臨床認為適合受孕、移植的內膜容受性好的一型;B型：宮腔中線回聲不明顯;C型：均質性強回聲。本研究主要記錄A型的占比。

1.3.3子宮螺旋動脈血流參數 ?分別記錄扳機日統計各組子宮動脈搏動指數（PI）、阻力指數（RI）、動脈收縮期峰值流速/舒張末期峰值流速（S/D）。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，多組間兩兩比較采用單因素ANOVA分析，不符合正態分布的轉換為正態分布后進行統計學分析;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組患者妊娠率、自然流產率的比較

B組和C組患者的妊娠率均高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組與C組患者的妊娠率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;三組患者的自然流產率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2三組患者HCG日子宮內膜厚度、子宮內膜A型占比的比較

B組和C組患者的子宮內膜厚度均高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組與C組患者的子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P>0.05）;C組患者的子宮內膜A型占比高于A組和B組，差異有統計學意義（P<0.05）;A組和B組患者的子宮內膜A型占比比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3三組患者子宮螺旋動脈血流參數的比較

B組和C組患者的PI均低于A組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組與C組患者的PI比較，差異無統計學意義（P>0.05）;B組、C組患者的RI均低于A組，且C組低于B組，差異有統計學意義（P<0.05）;B組、C組患者的S/D均低于A組，且C組低于B組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

卵巢功能下降分為生理性和病理性，女性在40歲以前出現卵巢功能衰退，甚至完全喪失的臨床綜合征，即為POI。按照疾病的發展進程，臨床上將POI分為正常期、隱匿期、生化異常期和臨床異常期4個階段。其中隱匿期POI，由于其特點為月經周期規律，基礎FSH水平正常，單純表現為生育力下降[4]，臨床上經常被患者及醫生所忽視。隱匿性POI目前尚無明確的診斷標準，本研究參考2011年歐洲人類生殖及胚胎學會（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）的博洛尼亞標準[5]，將AFC<5～7個或AMH<2 ng/ml作為實驗納入標準。

隱匿性POI患者，隨著卵巢功能下降，卵泡密度也明顯下降，成為影響該類患者自然妊娠率的主要因素之一。現代醫學主要采取激素調周法或促排卵藥物來改善排卵，但仍面臨高促低排、高促低孕的窘境。即便是采用輔助生殖技術移植優質胚胎，因為子宮內膜容受性等因素的影響，胚胎成功種植率仍只有25%～35%[6]。

子宮內膜容受性是指子宮內膜允許胚胎黏附、侵入，并誘導內膜間質發生一系列的變化，最終接納胚胎植入的一種能力，是胚胎是否能夠成功種植的關鍵[7]。子宮內膜的接納能力受雌孕激素和各種免疫分子的調節。在組織形態學上，胞飲突是比較成熟的用于判斷子宮內膜種植窗的指標，但因為胞飲突在發育過程中會經歷發育中、發育完全和衰退3個階段，因此臨床上并無統一的評估標準[8];分子基因層面，目前有研究顯示，HXOA10基因在著床窗口期顯著增加，是子宮內膜容受性、內膜蛻膜化、著床控制必不可少的基因[9]，HXOA10基因能夠抑制Emx2基因的轉錄表達，使Emx2在著床窗口期驟然下降，從而為胚胎植入建立良好的內膜環境[10]。但是這些形態學及基因分子學指標的檢測，需要患者在著床窗口期行子宮內膜活檢檢測，臨床接受度較低。

目前臨床上主要通過超聲檢測著床窗口期子宮內膜的厚度、形態以及子宮動脈血流來判斷子宮內膜的容受性[11-12]。有研究表明，降低子宮螺旋動脈PI及RI，可以增加子宮內膜灌注，從而達到提高子宮內膜容受性，增加著床率的目的[13]。

在治療方法上，現代醫學大多數采用子宮內膜搔刮法、雌孕激素、抗凝劑、小劑量免疫抑制劑等方法改善子宮內膜容受性[14]，但仍未獲得滿意的臨床療效，且可能出現藥物、操作并發癥。

祖國傳統醫學中雖然并沒有關于“子宮內膜容受性”的概念，但有很多相似的理論。張景岳在《景岳全書·婦人規·子嗣類》中記載“婦人經期方止，此時子宮正開，便是布種之時”;《付青主女科·種子篇》中提到了“血足則子宮易于容物”的觀點，均被認為是對子宮內膜容受性的理解。現代研究表明，中藥及針灸在改善內膜形態、血流等因素方面，提高臨床妊娠率上有明顯優于單純西藥的趨勢[14]。

八髎穴是足太陽膀胱經穴，位于腰骶部，深層有第三骶神經走行，是臨床治療生殖系統疾病的常用穴位。有研究顯示，電針刺激中髎穴可以改善POI模型大鼠卵巢功能，其可能機制是通過抑制卵巢組織IGF-IRmRNA表達起效[15]。有循證醫學證據顯示，針灸在改善子宮內膜厚度、子宮內膜A型比例、降低PI方面優于西藥組，改善PI及RI方面優于空白組及安慰針灸，針灸聯合中藥在改善子宮內膜厚度、子宮內膜A型比例和PI、RI上均優于單純西藥組[16]。臨床研究上，馬娟娟等[17]臨床觀察發現，早期溫針灸干預反復著床失敗（RIF）患者的臨床妊娠率和著床率均高于對照組;Paulus等[18]臨床觀察發現，在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）前后25 min，針刺內關、地機、三陰交、血海等穴，能夠顯著提高臨床妊娠率。湯偉偉等[19]發現，補腎活血湯能夠改善子宮內膜厚度及血流分布情況，增加血管內皮生長因子（VEGF）的表達，達到提高妊娠率的作用。

本研究觀察人群為隱匿性POI患者，其可能存在卵泡質量不佳的情況，因此設計A組為空白組，給予小劑量來曲唑微量刺激卵巢，排卵率達98%以上。為觀察中藥配合針灸能否通過改善子宮內膜容受性達到提高隱匿性POI患者妊娠率的目的，因此設計B組為對照組，排卵前給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（芬嗎通）白片改善內膜厚度，排卵后給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（芬嗎通）灰片促進內膜蛻膜化，結合腸溶阿司匹林改善子宮動脈血流參數，結果顯示，B組妊娠率較單純來曲唑組有所提高（P<0.05），子宮內膜厚度較A組增加（P<0.05），但子宮內膜形態改善不明顯（P>0.05）;子宮螺旋動脈PI、RI、S/D值均較A組降低（P<0.05）。但對于存在激素替代療法禁忌證，如乳腺癌家族史的患者，西藥具有明顯局限性。

為了探索出一種更加安全、適用面廣、患者接受度高、既能改善子宮內膜局部微環境又具有雌激素效應的方法，依據中醫理論及現代研究成果，設計C組為試驗組，結果顯示，C組在妊娠率提高、改善子宮內膜A型占比以及改善子宮動脈PI、RI、S/D值方面，均優于A組和B組（P<0.05），提示中藥配合針灸，相對雌激素和抗凝劑，能更好改善子宮內膜容受性，同時提高妊娠率。

綜上所述，中藥及針灸能夠起到提高臨床隱匿性POI患者妊娠率的作用，具有很強的臨床推廣意義。但是，中藥及針灸改善子宮內膜容受性的分子原因及起效靶點，還需要進一步研究探索，為祖國傳統醫學尋找更有力的科學證據。

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（收稿日期：2019-11-21 ?本文編輯：任秀蘭）