學齡前兒童麻醉后蘇醒期譫妄的危險因素及防治研究進展

宋雨童，顏明

徐州醫科大學附屬醫院，江蘇徐州221000

學齡前兒童(3～7歲)麻醉后譫妄常有報道。大多數兒童的譫妄發生在手術結束送往恢復室之前或到達恢復室后很快出現，稱蘇醒期譫妄。蘇醒期譫妄表現為麻醉蘇醒后即刻出現的患兒對周圍環境自制力和定向力缺乏、對刺激過度敏感、躁動不安、無目的地亂踢亂打、與照顧者或父母無眼神接觸和無法安撫等[1，2]。兒童蘇醒期譫妄的評估主要依靠小兒麻醉蘇醒期譫妄評分量表(PAED)。PAED量表的5個條目中的3項，即眼神接觸、有目的的行為和對周圍環境的認知，是譫妄的重要鑒別元素。PAED總得分越高，譫妄程度越嚴重[3]。蘇醒期譫妄雖然具有自限性，但是會導致自傷行為、手術切口裂開和靜脈導管拔除等，在帶來安全隱患的同時也給護理造成一定困難[4]。此外，合并譫妄的兒童在手術后1周內更易出現分離焦慮、飲食和睡眠障礙等適應性不良的行為改變，這種不利影響可能延續至術后數月甚至更長時間[5]。因此，對于兒童手術麻醉患者，必須充分警惕蘇醒期譫妄的發生，采取相應的防治措施，爭取達到滿意的復蘇效果。現將學齡前兒童麻醉后蘇醒期譫妄的危險因素及防治相關研究綜述如下。

1 蘇醒期譫妄的危險因素

1.1 疼痛 鎮痛不全可以引起與蘇醒期譫妄類似的行為表現，但是觀察發現，手術部位鎮痛效果良好或接受MRI等無痛性檢查的患兒，仍然會發生蘇醒期譫妄。研究表明，疼痛是蘇醒期譫妄的一大危險因素，對于出現蘇醒期譫妄的患者，給予阿片類鎮痛藥進行處理或局部阻滯鎮痛，往往能有效緩解譫妄的相應癥狀，縮短譫妄持續時間[6，7]。

1.2 蘇醒過快 有學者[8]在一項前瞻性隊列研究中發現，蘇醒過快是兒童全麻術后發生譫妄的獨立危險因素。Oh等[9]進一步研究了適當延遲蘇醒時間對預防蘇醒期譫妄的影響。該研究納入了85例1～7歲、于全身麻醉下行擇期泌尿外科手術的兒童，術中以2.0%～2.5%七氟醚和50% N2O維持麻醉，連續監測患兒術中和蘇醒期的BIS值。在手術結束時，患兒被隨機分配到兩組中，I組立即停止使用七氟醚、G組逐漸減少七氟醚用量(每分鐘減少0.1%)。在蘇醒期間記錄兩組患兒的PAED得分，結果顯示，G組兒童蘇醒時間有所延長，兩組譫妄發生率差異無統計學意義。這表明患兒蘇醒過快雖然可以誘發譫妄，但是延遲蘇醒也未必能降低七氟醚麻醉后蘇醒期譫妄的發生率。

1.3 吸入麻醉藥 雖然吸入麻醉藥在兒童患者中的應用史長達150年之久，但是直到20世紀60年代才將其與譫妄聯系起來。研究發現，在進行麻醉誘導時，使用七氟烷比使用丙泊酚更容易引起術后譫妄[10]。與氟烷、異氟烷相比，七氟烷、地氟烷麻醉術后蘇醒期譫妄的發生率更高[11]。這可能與后兩藥血氣分布系數低、排出快有關。盡管如此，目前研究無法明確證實某一種吸入麻醉藥相比其他吸入麻醉藥存在更高的蘇醒期譫妄發生率。對于存在譫妄危險因素的患兒，麻醉方案上建議使用靜脈麻醉藥代替吸入麻醉藥，減少術后發生譫妄的風險。

1.4 年齡 小兒尤其是學齡前兒童是蘇醒期譫妄的好發群體，蘇醒期譫妄的發生對兒童術后身心恢復帶來不利影響，甚至會導致適應性不良的行為改變。在3～7歲的兒童中，蘇醒期譫妄的發生率達18%[8]。通過合理的術前用藥、針對高風險患兒制定個體化麻醉方案，可有效減少譫妄的發生。

1.5 術前焦慮 兒童術前焦慮水平與蘇醒期譫妄的發生密切相關。Kain等[12]對全身麻醉下行扁桃體和(或)腺樣體切除手術的兒童進行研究，發現術前有焦慮的兒童相比于術前沒有焦慮的兒童譫妄的發生率更高。研究采用了改良的耶魯術前焦慮量表評估患兒術前焦慮水平，發現焦慮評分每增加10分，發生蘇醒期譫妄的風險將增加10%。因此，在小兒麻醉的術前準備過程中應該充分關注到患兒的心理狀態，必要時通過適當的術前鎮靜緩減患兒緊張、焦慮情緒，從而降低蘇醒期譫妄的發生率。

1.6 父母的焦慮 通常認為，在麻醉誘導前，父母的陪伴可以緩解患兒緊張不安情緒，降低術前焦慮水平。然而，2009年發表的一篇綜述[13]提供了14項Ⅱ級或Ⅲ級證據的研究(包括9項隨機對照研究、4項前瞻性研究和1項回顧性研究)，多數評估患兒焦慮水平的研究未發現父母陪伴比沒有父母陪伴、預防性使用咪達唑侖或父母陪伴聯合預防性使用咪達唑侖更有效。與普遍的看法相反，在大多數情況下，父母的陪伴似乎并沒有減輕患兒的焦慮情緒。然而父母的焦慮可以轉移到孩子身上，從而增加患兒術前焦慮水平，對于減少兒童蘇醒期譫妄并無幫助。

1.7 手術類型 一項前瞻性隊列研究[8]納入了521例全身麻醉下行擇期手術的兒童，比較不同手術類型下譫妄的發生率。結果發現，在耳鼻喉手術、眼科手術、泌尿科手術、整形外科手術、一般外科手術和其他手術中，兒童蘇醒期譫妄的發生率分別為26%、28%、15%、15%、12%和6%，提示行五官科手術尤其是耳鼻喉科和眼科手術的兒童更容易出現蘇醒期譫妄。然而，目前沒有數據可以確切證實外科手術類型與蘇醒期譫妄之間的關系。此外，近來關于蘇醒期譫妄的研究大都傾向于選擇接受耳鼻喉或其他頭頸部手術的兒童作為研究對象，這種選擇難免受到耳鼻喉科手術為譫妄好發手術類型這一先前研究推論的影響。有學者推測，窒息感可能是導致接受頭頸部手術的患者容易發生蘇醒期譫妄的原因，然而證據尚不充分，需要進一步研究考證。

1.8 其他 2017年歐洲麻醉學會術后譫妄指南提出，小兒對新環境的適應能力、社交能力和氣質特征可能對蘇醒期譫妄也有一定影響，但是目前相關的證據不夠充分[1]。樊娟等[14]研究了右旋美托咪定對不同性格兒童七氟烷麻醉后蘇醒期躁動的影響。研究者術前對所有患兒進行艾森克人格測試，根據情緒穩定性維度，把患兒分為情緒型和穩定型兩類。研究結果顯示，情緒型兒童更容易在圍術期出現不良的心理反應，術前焦慮情緒更嚴重，蘇醒期躁動發生率更高。Kain等[15]研究表明，未參加日托班的、沒有兄弟姐妹的和非常沖動的兒童在手術后兩周或更長時間內發生負性行為變化的風險更大，術后負性行為包括分離焦慮、做噩夢和尿床等。兒童適應能力低下也可造成術前鎮靜的失敗[16]，低適應性與蘇醒期譫妄相關，但不是獨立的危險因素。目前小兒麻醉也更注重從患兒自身因素出發，根據患兒特殊的身體和心理特征，積極調整患兒術前狀態，采取針對性措施，提高患兒對于手術和麻醉的依從性，減少術后不良并發癥的發生。

2 蘇醒期譫妄的防治措施

2.1 預防措施

2.1.1 娛樂電子設備 在術前等待室，帶領兒童觀看動畫片、玩游戲、聽音樂和玩玩具，分散兒童注意力，減少誘導前的焦慮水平，可以達到預防蘇醒期譫妄的效果。對于有些兒童來說，在減少焦慮方面，觀看卡通視頻或者玩游戲，甚至可以和預防性使用咪達唑侖同樣有效[17]。因此，非藥物手段在蘇醒期譫妄的防治方面還有很大的發展前景。

2.1.2 ADVANCE策略[1]ADVANCE策略是一個以家庭為中心的兒童手術準備方案的首字母縮寫。方案包括減輕焦慮、分散注意力、視頻模擬教育、父母的陪伴、不過度保證和訓練暴露。歐洲麻醉協會術后譫妄指南指出，該策略在預防蘇醒期譫妄方面可能優于預防性使用咪達唑侖。相較于傳統的藥物措施而言，非藥物措施憑借其簡單易實施性、效果可見性及無需擔心藥物不良反應等優點在防治蘇醒期譫妄方面逐漸占據一席之地。

2.1.3 腦電圖監測 雖然術后譫妄的腦電圖特征尚不完全清楚，但腦電能量向低頻的轉變是表現為譫妄的腦病共同的典型發現。腦電雙頻譜指數(BIS)是臨床上用來監測麻醉深度的可靠而有效的指標。研究顯示，腦電圖引導下的麻醉能一定程度地減少術后譫妄的發生[18]，其機制尚未確定，可能與腦電圖可以預測患者的意識水平和對傷害性刺激的體動反應，從而指導給藥劑量、減少極低BIS值的出現有關。腦電圖有助于監測譫妄的發展和嚴重程度，未來的研究需要進一步闡明術后譫妄的腦電圖特征，從而可靠地預測或診斷術后譫妄的發生，并有可能提供機制上的解釋。

2.1.4 α2受體激動劑 α2受體激動劑具有中樞鎮靜、抗焦慮和鎮痛作用。右美托咪定是最常用的α2受體激動劑。Sun等[19]的Meta分析納入了15項關于右美托咪定相關作用的隨機對照試驗。分析結果顯示，與安慰劑相比，不管是術前還是術中使用右美托咪定，都能有效地減少兒童全身麻醉術后蘇醒期躁動或譫妄的發生。右美托咪定減少蘇醒期譫妄的最佳劑量尚且沒有統一的標準。Shukry等[20]的研究納入了50例1～10歲進行七氟醚麻醉的患兒，觀察右美托咪定對兒童蘇醒期譫妄發生率的影響，結果發現，術中持續輸注0.2 μg/(kg·min)的右美托咪定可以有效減少七氟醚麻醉后兒童蘇醒期譫妄的發生率，且沒有延長拔管或出院時間。有學者認為，右美托咪定預防蘇醒期譫妄的ED50為0.58 μg/kg，ED95為0.78 μg/kg，在此劑量下，患兒蘇醒迅速，術中未出現嚴重的心血管不良反應[21]。一項前瞻性隨機對照試驗納入了有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、在全麻下行扁桃體或腺樣體切除手術的患兒，結果顯示右旋美托咪定以2 μg/kg的負荷量靜注、0.7 μg/(kg·h)的劑量維持，比單次給予1 μg/kg的芬太尼減輕蘇醒期譫妄的效果更好[22]。總之，多項研究均證實，靜脈使用右旋美托咪定在減少蘇醒期譫妄方面有著令人滿意的效果。

2.1.5 氯胺酮 氯胺酮具有起效、代謝快、蘇醒迅速等優點，常用于各種小手術的麻醉，它通過選擇性抑制丘腦內側核，阻滯神經傳導，發揮鎮痛、鎮靜作用。術前靜脈注射氯胺酮1 mg/kg在降低早期譫妄方面(前20 min)，比靜脈注射咪唑安定0.1 mg/kg更有效[23]。術中給予氯胺酮[負荷量1 mg/kg靜注、1 mg/(kg·h)維持]和右美托咪定[1 μg/kg的負荷量靜注、1 μg/(kg·h)維持]，對預防七氟烷麻醉下譫妄的發生一樣有效[24]。

2.1.7 褪黑激素 有研究表明，術前口服褪黑激素(0.2 mg/kg或0.4 mg/kg)盡管不能緩解術前焦慮，但是在減少蘇醒期譫妄方面，效果優于口服0.5 mg的咪唑安定。同時，褪黑素減少蘇醒期譫妄的效果具有劑量依賴性[27]。

2.2 治療措施 現階段關于兒童蘇醒期譫妄的干預措施主要集中在預防方面。術后麻醉醫生對蘇醒期患兒進行充分評估，當患兒PAED得分符合譫妄診斷標準后，首先采取的措施是進行言語安撫，如果躁動癥狀仍未好轉，可適當用藥進行鎮靜、鎮痛治療。

2.2.1 丙泊酚 丙泊酚具有良好的鎮靜、催眠作用，是臨床上常用的靜脈麻醉藥。同時，研究發現，丙泊酚也是預防和治療患兒譫妄最理想的藥物。丙泊酚術中持續輸注或術畢推注均能降低蘇醒期譫妄的發生率，而手術開始時推注丙泊酚卻達不到這種效果，這可能與丙泊酚半衰期短有一定關系。Aouad等[28]發現，在兒童斜視手術中，七氟醚麻醉停藥后單次給予1 mg/kg的丙泊酚可在不延遲出院的情況下，降低蘇醒期譫妄的發生率，提高家長滿意度。有研究發現，七氟醚麻醉后3 min過渡到異丙酚3 mg/kg可降低蘇醒期躁動的發生率，提高蘇醒質量，盡管蘇醒時間增加，但沒有延長在術后恢復室(PACU)停留時間[29]。多項研究均提示，丙泊酚單次劑量推注或作為單一麻醉劑使用均能有效防治術后譫妄，是臨床治療蘇醒期譫妄的一線藥物。

2.2.2 阿片類藥物 疼痛是蘇醒期譫妄的一大危險因素，阿片類藥物作為臨床常用的鎮痛藥物，在蘇醒期譫妄的防治方面效果確切。患兒術后疼痛若未得到有效控制，發生譫妄的風險將大大增加。對于在術后恢復室出現譫妄的患兒，可予以0.5 μg/kg芬太尼作為補救藥物治療，如果躁動癥狀沒有消退，可以重復用藥[30]。Cravero等[31]觀察發現，行MRI檢查的患兒，在七氟醚麻醉結束前10 min靜注小劑量芬太尼(1 μg/kg)，能有效降低蘇醒期譫妄的發生。與七氟醚麻醉相比，異丙酚聯合瑞芬太尼全憑靜脈麻醉術后譫妄的發生率較低[32]。以上結果均顯示,有效鎮痛對防治譫妄的重要性。調查顯示，在臨床工作中，考慮到阿片類藥物的不良反應，麻醉醫師對于蘇醒期譫妄的治療更傾向于使用非阿片類藥物[33]。這可能提示，如果疼痛得到很好的控制，阿片類藥物治療譫妄的效果不如其他藥物。關于蘇醒期譫妄的最佳治療方案仍需要進一步的研究。

2.2.3 母親的聲音 嬰兒在出生后3 d內就表現得更喜歡母親的聲音，對母親的聲音比對陌生人的聲音有更快、更強的腦電反應。母親的聲音是一種與哺乳和撫觸有關的熟悉的刺激，它能對孩子尤其是嬰幼兒和新生兒產生積極的心理和行為效應。有學者[34]分析了母親的聲音與患兒蘇醒期譫妄之間的關系，66例2～8歲的兒童患者被隨機分配到聽母親的聲音組(M組，n=33)或聽陌生人的聲音組(S組，n=33)中，主要結局指標為到達麻醉后復蘇室即刻的PAED得分。結果顯示，M組患兒初始PAED得分較S組降低，S組PACU停留期間譫妄的發生率高于M組。這一研究為譫妄的非藥物治療提供了新思路，非藥物手段聯合藥物手段可達到優勢互補，該法將成為一個新趨勢。

2.2.4 其他 有研究顯示，耳穴貼壓和曲馬多治療可降低術后譫妄的程度和疼痛評分，也顯著改善了血流動力學的穩定性[35]。然而曲馬多作為阿片受體激動劑和NMDA受體拮抗劑，可能會對患者產生負面影響，如延遲睜眼時間和拔管時間，惡心和嘔吐的發生率高，應根據患者的情況酌情使用。

總之，蘇醒期譫妄是學齡前兒童術后的一種常見并發癥，雖然持續時間短暫，但是可帶來一些自我傷害行為，給患兒復蘇過程帶來安全隱患；此外，蘇醒期譫妄可延長患兒在術后恢復室的觀察時間，增加患兒醫療費用的同時也降低了家長的醫療滿意度。研究發現，疼痛、蘇醒時間、吸入麻醉藥、年齡、術前焦慮、父母因素、手術類型、兒童的適應能力、氣質性格等諸多因素與蘇醒期譫妄有關，但尚且無法確定之間的因果關系。在蘇醒期譫妄的防治方面，ADVANCE策略、腦電圖監測、母親的聲音等非藥物措施層出不窮，為更好地應對蘇醒期譫妄開辟了新方向。提高醫務工作者對兒童蘇醒期譫妄的關注程度，確定最佳的防治方案，將是未來兒科麻醉的一個重點研究趨勢。