恩他卡朋雙多巴聯合B族維生素治療中晚期帕金森病臨床分析

魏 明 楊 秀 佟 強 歐 洲

南京醫科大學附屬淮安第一醫院，江蘇 淮安 223300

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是好發于中老年人群的常見的神經系統變性疾病，其臨床癥狀包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢步態異常等運動癥狀和嗅覺減退、睡眠和感覺障礙、植物神經功能受損等非運動癥狀，在60歲以上人群發病率已超過1%，嚴重影響患者的生活質量[1-3]。PD最顯著的病理特征為中腦黑質區域多巴胺能神經元的選擇性丟失和殘存神經元胞質內路易小體的出現[4]，其可能的發病機制包括氧化應激、線粒體功能缺陷、炎癥反應、自噬障礙、泛素-蛋白酶體功能異常等[5-11]。由于其確切的發病機制尚未明確，迄今尚無有效的治療方法，目前仍以多巴胺替代治療為主，其中左旋多巴(levodopa，LD)是治療PD功能失代償期最有效的藥物。但隨著疾病的進展，LD療效會逐漸減退，而美多芭作為臨床常用的多巴制劑，其長期服用也會導致癥狀波動、異動癥等運動并發癥的出現，降低治療效果。研究表明美多芭在有效改善PD患者運動癥狀的同時，也會間接促進血漿中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)的合成，引起PD患者血漿Hcy水平進行性增高，以及維生素B12和葉酸水平進一步下降[12-16]，繼而導致植物神經功能損害、肢體無力等并發癥。恩他卡朋作為一種外周兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，其可增加LD的生物利用度，增強美多芭的療效[17]，臨床上常聯合使用恩他卡朋來優化美多芭的療效。但近年來研究發現，恩他卡朋不僅可增加LD的生物利用度，還可減少外周Hcy的生成，部分拮抗長期使用美多芭所造成的高Hcy血癥[18]，從而為臨床上LD與恩他卡朋的聯合用藥提供更多的理論依據。恩他卡朋雙多巴(達靈復)是近年來推出的LD和恩他卡朋的復合制劑，可有效減少LD在腦外周的代謝，增加通過血腦屏障的LD含量，使LD獲得更加穩定的血藥濃度。本研究通過評估治療前后LD血藥濃度、UPDRS Ⅲ評分、Hoehn-Yahr分級、匹茲堡睡眠指數量表(PSQI)、生活質量量表(PDQ-39)、血漿Hcy水平、維生素B12水平、葉酸水平等指標變化情況，探究達靈復和B族維生素聯合用藥對中晚期(H-Y分級≥3級)PD患者的臨床療效。

1 對象與方法

1．1對象選擇2018-01-2019-04就診于南京醫科大學附屬淮安一院神經內科門診的原發性中晚期(H-Y≥3級)PD患者80例，隨機分為美多芭組、美多芭+B族維生素組、達靈復組、達靈復+B族維生素組。美多芭組男10例，女10例，年齡(67.50±8.06)歲；美多芭+B族維生素組男9例，女11例，年齡(66.55±7.19)歲；達靈復組男8例，女12例，年齡(66.90±6.18)歲；達靈復+B族維生素組男11例，女9例，年齡(66.45±6.86)歲。4組年齡、性別等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。入組標準：均符合英國腦庫制定的PD臨床診斷標準，年齡50～80歲，H-Y≥3級的原發性PD患者，既往未服用過B族維生素、恩他卡朋。排除標準：帕金森綜合征，帕金森疊加綜合征，可能影響血漿Hcy、維生素B12、葉酸水平的疾病，如嚴重的心腦血管疾病、肝腎功能不全、胃腸手術史等。本研究通過了南京醫科大學附屬淮安一院倫理委員會的批準，患者均簽署知情同意書。

1．2方法

1．2．1 血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平測定：4組PD患者均于入組次日清晨和6個月后空腹抽取肘靜脈血3 mL進行血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平測定，并采用高效液相色譜法測定治療前后血漿Hcy水平，放免法測定治療前后血漿葉酸、維生素B12水平，均由本院檢驗中心完成。

1．2．2 LD血藥濃度監測：4組PD患者在入組次日和治療6個月于服用藥物2 h后抽取肘靜脈血3 mL，然后采用高效液相色譜法測定LD血藥濃度。

1．2．3 治療方法：美多芭組給予口服美多芭(LD總量為0.4～0.6 g/d)，美多芭+B族維生素組分別給予口服美多芭(LD總量為0.4～0.6 g/d)、維生素B1片30 mg/d、甲鈷胺片1 500 μg/d和維生素B6片30 mg/d，達靈復組口服達靈復(LD總量為0.4～0.6 g/d)，達靈復+B族維生素組分別給予口服達靈復(LD總量為0.4～0.6 g/d)、維生素B1片30 mg/d、甲鈷胺片1 500 μg/d和維生素B6片30 mg/d，各組均給予LD總量相匹配的治療劑量，并連續治療6個月。

1．2．4 UPDRS Ⅲ評分及H-Y分級：由神經內科專業醫師擔任評估者，通過UPDRS量表形式評估治療前后疾病嚴重程度，量表分值越高，癥狀越嚴重。此外，評估者還根據臨床癥狀進行治療前后H-Y分級評定。

1．2．5 匹茲堡睡眠指數量表(PSQI)、生活質量量表(PDQ-39)評定：分別采用PSQI、PDQ-39評估治療前后患者總體睡眠情況和生活質量情況。在量表測評前需與患者及親屬詳細溝通說明測評的方法和目的，以獲得積極配合。

2 結果

2．1各組血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平比較各組PD患者治療前血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，美多芭治療組血漿Hcy水平顯著增加(P<0.05)，維生素B12水平明顯下降(P<0.05)，而葉酸水平無明顯變化(P>0.05)；美多芭+B族維生素治療組Hcy水平稍下降(P>0.05)，葉酸、維生素B12水平顯著增高(P<0.05)；達靈復治療組Hcy水平明顯下降(P<0.05)，葉酸、維生素B12水平無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)；達靈復+B族維生素組治療后血漿Hcy水平明顯下降(P<0.05)，葉酸、維生素B12水平顯著增高(P<0.05)。此外，與美多芭+B族維生素治療組相比，達靈復+B族維生素組治療后血漿中Hcy水平顯著下降，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組治療前后血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平比較

2．2各組LD血藥濃度比較各組治療前LD血藥濃度差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，達靈復組、達靈復+B族維生素組治療后均能提高LD血藥濃度，差異有統計學意義(P<0.05)，而美多芭組、美多芭+B族維生素組治療后對LD血藥濃度無明顯影響(P>0.05)。與美多芭+B族維生素治療組相比，達靈復組、達靈復+B族維生素組治療后均能提高LD血藥濃度，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組治療前后LD血藥濃度比較

2．3UPDRSⅢ評分及H-Y分級各組治療前UPDRS Ⅲ評分及H-Y分級差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，達靈復+B族維生素組治療后能顯著降低UPDRS Ⅲ評分，差異有統計學意義(P<0.05)，但H-Y分級治療前后差異無統計學意義(P>0.05)，其余3組治療后UPDRS Ⅲ評分、H-Y分級無明顯變化(P>0.05)。此外，與美多芭+B族維生素治療組相比，其余3組治療后UPDRS Ⅲ評分、H-Y分級無明顯差異(P>0.05)。見表3。

表3 各組治療前后UPDRS Ⅲ評分及H-Y分級比較 (分，

2．4各組PSQI、PDQ-39評分比較各組治療前PSQI、PDQ-39評分差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，各組治療后PSQI、PDQ-39評分均顯著降低(P<0.05)。與美多芭+B族維生素治療組相比，其余3組治療后PSQI、PDQ-39評分無明顯差異(P>0.05)。見表4。

表4 各組治療前后PSQI及PDQ-39評分比較 (分，

3 討論

PD是臨床上最常見的神經退行性運動障礙疾病，其主要病理改變為中腦黑質區域多巴胺能神經元的進行性丟失，繼而引起腦內多巴胺水平降低。由于外周血中的多巴胺無法直接通過血腦屏障進入腦內，因此，PD目前最有效的治療方法就是補充LD[95]。LD進入體內后，主要經過兩條途徑進行代謝：一是由多巴脫羧酶將LD轉化為多巴胺，二是由COMT將LD轉化為3-氧位-甲基多巴(3-OMD)[20-22]。當聯合使用多巴脫羧酶抑制劑，如卡比多巴或者芐絲肼，則會抑制經多巴脫羧酶途徑，使得經COMT成為LD的主要代謝途徑[23-25]。

美多芭是目前臨床應用最廣泛的多巴制劑，主要成分為LD與芐絲肼，其可通過抑制多巴脫羧酶活性降低LD在外周的降解，使更多的LD進入腦內轉化為多巴胺。近期有研究表明美多芭聯合恩他卡朋能顯著增加中晚期PD患者血漿中的LD血藥濃度，進而改善患者臨床癥狀[26-27]。達靈復作為近來來批準上市治療PD的復方制劑，主要成分為LD、卡比多巴和恩他卡朋，其在外周既可通過多巴脫羧酶途徑也可通過COMT途徑抑制LD的代謝，進一步增加進入腦內LD的總量。本研究發現，與美多芭+B族維生素治療組相比，達靈復+B族維生素組能顯著提高LD血藥濃度，推測原因可能為達靈復通過其有效成分恩他卡朋進一步抑制了LD在外周的代謝，增加了LD的生物利用度，使得進入腦內轉化為多巴胺的LD量增加，最終提高了抗帕金森療效。

近年來，Hcy在神經變性疾病中的作用受到越來越多的關注。有報道顯示PD患者血漿中Hcy水平較健康人群增高，究其原因，一方面可能與PD的自然病程有關，研究顯示處于PD病程早期的部分患者其外周血中的Hcy即明顯增加，而維生素B12的水平卻顯著下降[28]；另一方面可能與PD患者使用LD制劑有關，如BOHNEN等[11]的研究發現長期服用LD制劑可以造成PD患者血漿Hcy水平升高，葉酸和維生素B12水平降低。研究表明恩他卡朋不但可以提高LD的生物利用度，還可以降低LD所致的高Hcy血癥。同時補充B組維生素可以顯著降低PD患者的血漿Hcy水平[21]。本研究發現，與美多芭+B族維生素組相比，達靈復+B族維生素組不僅可提高LD血藥濃度，還可降低血漿Hcy水平，提示達靈復聯合B族維生素在改善LD生物利用度、降低中晚期PD患者血漿Hcy水平等層面較美多芭具有一定的優勢。

聯合使用達靈復和B族維生素能提高中晚期PD患者血漿中的LD血藥濃度，降低血漿中Hcy水平，部分改善患者臨床癥狀和生活質量。本研究樣本量較小，研究結果仍有待多中心、大樣本研究以進一步明確。