動脈瘤性蛛網膜下腔出血首日凝血功能研究

苗 旺 趙 珂 郭俊爽 張書語 申楠楠 王慧彬 荊 婧 黃培培 張麗娜 滕軍放△

1)鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052 2)平頂山市第一人民醫院，河南 平頂山 467000

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)是一種潛在危及生命的腦卒中亞型，其病死率接近35%。蛛網膜下腔出血患者通常與凝血障礙并存，而凝血障礙疾病的進展、住院時間對預后產生重大影響。為了提高患者的預后，急性期除了防止動脈瘤再破裂出血，還要防止深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)[1]。凝血功能的下降，尤其是纖溶系統激活增加了再出血的風險，凝血功能亢進又可導致大范圍小血管(小動脈、小靜脈、毛細血管)血栓的形成[2-3]。在這種情況下應用抗纖溶激活藥物或抗凝藥物的風險和收益是復雜和不確定的。這就需要明確aSAH患者急性期的凝血狀態。研究表明aSAH第3天患者凝血因子功能亢進，并易形成DVT[2]。而對發病首日患者的凝血狀態，尤其是凝血因子功能和纖溶系統是否激活目前還沒有研究報道。血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)較傳統的凝血功能監測具有明顯的優勢，能客觀迅速地評估患者的整體凝血功能，反映包括凝血因子、纖維蛋白原、血小板、纖溶系統，以及紅、白細胞在內的整體凝血過程的全貌，可應用于多種疾病的凝血功能和纖溶功能的評測[4-7]。格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale，GCS)反映患者意識障礙的程度，其是否受到aSAH凝血狀態的影響，目前尚不清楚。本研究旨在探討aSAH首日患者凝血功能和纖溶系統的變化，并分析其與反映意識障礙程度的相關性。為重癥aSAH患者首日精細化管理提供參考。

1 資料與方法

1．1研究對象和分組前瞻性納入2017-06―2019-01鄭州大學第一附屬醫院神經重癥科收治的aSAH患者40例，入院時臨床表現和特征見表1。納入標準：(1)經頭部CT或CTA確診的aSAH患者[8]；(2)發病24 h內；(3)入院年齡≥18歲。排除標準：(1)頭部外傷；(2)缺血性或出血性卒中；(3)血管畸形；(4)其他原因影響患者凝血功能，如服用抗凝藥物或患有血液系統疾病等。記錄臨床癥狀、體征、人口統計學數據，包括性別、年齡、既往史、吸煙、飲酒史和實驗室數據。另選取20例性別、年齡相匹配的健康體檢者。納入標準：(1)既往無血液病；(2)未服用抗血小板或抗凝血劑藥物，近期3個月內無避孕藥應用史；無尿毒癥、肝硬化、惡性腫瘤、慢性心臟病或肺病等影響凝血狀態的疾病史。蛛網膜下腔出血組與對照組基礎資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。aSAH患者入院時由2位資深醫師進行臨床檢查和GCS評分，依據GCS評分將患者分為GCS>7亞組和GCS≤7亞組。本研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準，患者或其近親屬書面知情同意。

表1 40例動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者入院時臨床癥狀和體征

1．2實驗方法和項目患者入院時采靜脈血行TEG(TEG 5000，Haemoscope companies，Niles，Illinois，USA)和常規凝血功能檢測，具體方法和步驟按說明書進行。TEG參數包括反應凝血因子功能的反應時間的R值(reaction time)，反應纖維蛋白原功能的Angle(角度)和K值，反應血小板功能的MA值(maximal amplitude)，反應纖溶系統功能的EPL和LY30。

2 結果

2．1常規凝血六項結果比較對照組和aSAH組相比，凝血酶原時間(PT)，活化部分凝血酶時間(APTT)，纖維蛋白原(FIB)，凝血酶時間(TT)，D-二聚體(D-Dimer)，纖維蛋白(原)降解產物(FDP)差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 蛛網膜下腔出血患者首日和對照組常規凝血功能檢查各項指標比較

2．2蛛網膜下腔出血首日患者和對照組基礎資料和血栓彈力圖各項指標比較與對照組相比，aSAH組TEG-R值顯著降低(4.18±1.54 vs 6.61±0.95)，差異具有統計學意義(P=0.001)。而反應纖溶系統功能的LY30和EPL2組間無統計學差異(均P>0.05)，反應纖維蛋白原功能的K值、Angel角，反應血小板功能的MA值也均無統計學差異(均P>0.05)。見表3。動脈瘤性蛛網膜下腔出血一患者實例TEG-R=3.8(正常值5～10 min)，示凝血因子功能明顯增強；而反應纖維蛋白原功能的K值、Angle值，反應血小板聚集功能的MA值，反應纖維溶解系統功能的EPL，LY30值均處于正常值范圍內；CI值向偏凝的趨勢進展。

2．3亞組結果分析GCS≤7和GCS>7兩亞組患者年齡，性別，吸煙，飲酒相比差異無統計學意義(均P>0.05)。GCS≤7亞組較GCS>7亞組TEG-R值明顯下降(3.32±1.04 vs 5.24±1.41)，差異具有統計學意義(P<0.001)。而反應纖溶系統功能的LY30和EPL無顯著性差異(P>0.05)；其他K值、Angel角，MA值也均無顯著性差異(P>0.05)。見表3。

表3 蛛網膜下腔出血首日患者和對照組基礎資料和血栓彈力圖各項指標比較

2．4反應意識障礙程度GCS評分和反應凝血因子功能的TEG-R相關性分析TEG-R與GCS間具有相關性(r=0.551，P<0.001)。

3 討論

本研究顯示在aSAH首日患者TEG-R值明顯降低，意識障礙較重的GCS≤7亞組TEG-R值降低更明顯，且GCS與TEG-R值兩者間存在顯著相關；說明在aSAH首日，患者血液不僅處于凝血因子功能增強狀態，且病情越重凝血因子功能增強的程度越明顯。這種凝血因子增強的狀態，反應內源性和外源性凝血因子功能的常規凝血功能檢查不能明顯顯示，而反應凝血因子總體功能的TEG-R值可以表現出來。aSAH首日患者的纖溶系統未被異常激活，且纖維蛋白原和血小板功能也未發生明顯變化。

既要預防再出血和又要預防DVT，是aSAH患者急性期管理中需要面對的一個思維矛盾和實際難題，往往發病首日就需要臨床醫生做出抉擇。雖然早期處理動脈瘤是不錯的方法，但鑒于部分患者病情危重，腦血管痙攣因素的存在，患者術前檢查和評估需要完善等原因，許多患者首日不能進行外科或介入手術。這需要神經重癥醫師面對出血和血栓形成的兩難抉擇。再次出血會影響患者預后和增加患者的死亡率[9]，但是DVT同樣也會影響患者的預后和增加死亡率[2，10-11]。這就需要首先明確aSAH后患者的凝血狀態如何。本研究顯示aSAH首日患者TEG-R值明顯降低，意識障礙較重的GCS≤7亞組TEG-R值降低更明顯，且GCS與TEG-R值兩者間存在顯著相關，說明aSAH首日患者血液處于凝血因子功能增強或亢進的高凝狀態，提示aSAH發生后機體處于偏向于高凝的狀態來達到止血和防止再出血的目的，而非以往擔心的血液不凝狀態。其機制可能為：血管和組織損害急性期，aSAH患者血液中不僅血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)明顯增加[12]；組織因子(tissue factor，TF)也明顯增加，組織因子途徑抑制因子(tissue factor pathway inhibition，TFPI)減少，激活的蛋白酶C(activated protein C，APC)未激活，即TF-TFPI-APC系統失衡有關[2]。TF-TFPI-APC系統在機體正常的凝血因子激活、功能調節中具有十分重要的作用，維持血液既具有流動性又有凝結勢能的平衡狀態。該系統的失衡，使血液凝血因子功能不斷增強而處于高凝狀態。既往研究表明在SAH、顱腦外傷、骨折等急性期患者的DVT發生率明顯升高[2，13]，就是這種高凝狀態超過了自我保護的程度而導致血栓形成。同時本研究顯示病情越重，患者的凝血因子功能越強，提示對于意識障礙程度較深者尤其要警惕這種高凝狀態，避免DVT給治療帶來額外的困難和挑戰。

本文還顯示aSAH患者和對照組的常規凝血功能檢查無明顯差異。其原因可能是，常規的凝血功能檢查人為的將凝血啟動的過程分為內源性和外源性途徑，不能真實反映凝血啟動的全貌，而TEG是患者凝血因子激活后所有功能的集合作用，能夠反映患者凝血因子的整體功能，更能顯示凝血功能的差別；也可能是兩種檢查所用方法不同、靈敏度不同所致。提示臨床管理aSAH急性期患者的凝血狀態時除了常規的凝血功能檢查，應該重視TEG在臨床管理中的作用[4]。

既往因擔心再出血，建議應用抗纖溶激活的藥物，但導致患者DVT增加，預后變差[10]。aSAH患者急性期是否抗纖溶治療，需要依據纖溶系統是否被異常激活。纖溶系統分為原發性纖溶和繼發性纖溶，原發性纖溶是未形成血栓的纖維蛋白(原)被降解成纖維蛋白(原)降解產物(FDP)的過程，繼發性纖溶是已形成的血栓中的鉸鏈在一起的纖維蛋白被降解成D-二聚體的過程。本研究顯示在aSAH首日患者常規凝血功能反應原發纖溶功能的FDP和繼發纖溶功能的D-二聚體，TEG中反應纖溶系統功能的LY30、EPL，與對照組相比無顯著性差異，且在病情較重的GCS≤7亞組也與病情較輕的GCS>7亞組雖有升高但無顯著性差異，說明在aSAH首日患者的纖溶系統未被異常激活，機體處在凝血因子功能增強的保護性高凝狀態，以便在破裂動脈瘤局部形成合適的血栓來防止再出血，但機體還沒有形成廣泛的血栓需要纖溶異常激活來降解血栓。因此aSAH首日早期應用抗纖溶藥物可能會弊大于利。既往認為急性期應用或短期應用抗纖溶藥物可以降低動脈瘤再破裂出血的風險[14]，但事實是病死率或嚴重致殘率并沒有改善，且DVT發生率增高8.5倍，并可誘發癲癇[9，15]；甚至有研究表明抗纖溶治療不僅不能降低再出血的風險，反而增加了血栓事件風險和延長住院時間[16-17]。因此，在aSAH急性早期不建議常規抗纖溶治療，而是需要在檢測纖溶系統功能的基礎上再決定。

本研究存在的局限性：首先，單中心研究；其次，樣本數較小；第三，未進行動態觀察研究和干預研究。下一步需要深入開展多中心、大樣本、干預、動態研究。

aSAH首日患者處于凝血因子功能增強的高凝狀態，且病情越重越明顯，纖溶系統未被激活。這種相對高凝和纖溶未被激活狀態可能是一種保護性反應，以便及時在血管破裂局部形成血栓，或使已形成的血栓更加牢固防止再出血。如果我們應用止血或抗纖溶藥物會使血栓形成的趨勢大大增加，超過了適度保護的“度”，就會導致DVT或栓塞事件的發生。在aSAH第3天時這個“度”是TEG-R值3.65[2]，而首日“度”的值尚需進一步研究。這將對aSAH首日患者管理的決策起到積極地指導作用。