加味壽胎丸聯合低分子量肝素鈉對血栓前狀態致復發性流產患者的影響※

許春月 王振燕 楊春霞

(河北燕達醫院生殖醫學科，河北 三河 065201)

復發性流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指女性與同一性伴侶連續發生2次及2次以上的自然流產。RSA發病率約為1%～5%[1]，并有逐年上升的趨勢，其病因復雜，目前已知的病因主要包括胚胎染色體異常、母體子宮解剖異常、免疫功能異常、內分泌異常、血栓前狀態(prethromboticstate，PTS)等。妊娠期女性血液呈生理性高凝狀態，凝血因子活性增加，同時纖維蛋白原(FIB)顯著增加，而異常的血液高凝則增加妊娠期并發癥的風險。近年來研究顯示，RSA孕婦胎盤底蛻膜、胎盤絨毛及臍帶血管內血栓形成使胎盤灌注不良[2]，且越來越多的研究表明血栓性缺血與RSA的發生具有很強的相關性[3]。孕婦血液持續性的異常高凝狀態，即PTS被認為是導致RSA的重要原因之一。目前，抗凝和抗血栓是治療PTS致RSA患者的核心方法，低分子量肝素鈉為首選治療藥物，這也是目前公認的最有效的治療手段，經抗凝和抗血栓治療后部分患者可獲得正常妊娠。壽胎丸是中醫治療RSA的專方，臨床保胎成功率高。2018-01—2019-08，我們采用加味壽胎丸聯合低分子量肝素鈉治療PTS致RSA 36例，并與低分子量肝素鈉治療36例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部72例均為河北燕達醫院生殖醫學科門診PTS致RSA患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組36例，年齡22～39歲，平均(30.0±4.1)歲；病程1～9年，平均(3.0±2.0)年；體質量指數(BMI)19.8～32.6，平均24.95±3.89；流產次數2～4次，平均(2.69±0.75)次；懷孕天數42～54 d，平均(48.5±3.7) d。對照組36例，年齡22～36歲，平均(28.9±4.3)歲；病程1～10年，平均(3.0±2.2)年；BMI 20.18～35.7，平均25.31±4.60；流產次數2～5次，平均(2.81±0.86)次；懷孕天數40～54 d，平均(49.1±4.1) d。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《婦產科學》[4]確診。中醫診斷參照《中醫婦科學》[5]確診為滑胎，辨證為腎虛血瘀證。

1.2.2 納入標準 ①符合中、西醫診斷標準，中醫辨證為腎虛血瘀證；②本次確認妊娠且孕周在8周內，B超提示宮內妊娠且子宮大小、孕囊與停經周數相符；③以下實驗室指標至少1項異常者：D-二聚體(D-D)>0.5 μg/mL，纖維蛋白原降解產物(FDP)>5.0 μg/mL，FIB>4.0 g/L；④近3個月內未進行相關藥物治療。本研究經河北燕達醫院醫學倫理委員會審批通過，患者均簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 ①夫婦一方或雙方染色體異常者；②生殖器官解剖結構異常及相關病變(子宮黏膜下肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內膜息肉、宮腔粘連等)者；③合并內分泌疾病(甲狀腺功能異常、糖尿病)者；④患有嚴重感染、血栓性疾病、腎臟病等全身性疾病者；⑤近3個月服用抗凝、促纖溶及激素類藥物者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 低分子量肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20030429)5 000 IU皮下注射，每日1次。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用加味壽胎丸治療。藥物組成：桑寄生10 g，續斷10 g，菟絲子30 g，阿膠10 g，丹參10 g，牛膝6 g，川芎6 g。日1劑，水煎2次共取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標 觀察2組凝血相關實驗室指標D-D、FDP、FIB變化情況，以及孕12周胚胎存活率。抽取靜脈血5 mL放入枸櫞酸鈉抗凝管，抽血后1 h內采用法國生物梅里埃公司生產的IDAS特種蛋白分析儀及配套試劑，采用免疫熒光法檢測D-D、FDP及FIB水平。孕12周時，經腹部B超觀察，胚胎大小與孕周相符，有胎芽及胎心搏動，判斷為胚胎存活。

2 結 果

2.1 2組治療前后D-D、FDP、FIB水平比較 見表1。

表1 2組治療前后D-D、FDP、FIB水平比較

由表1可見，治療后2組D-D、FDP、FIB水平均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組孕12周胚胎存活率比較 見表2。

表2 2組孕12周胚胎存活率比較 例

由表2可見，治療組孕12周胚胎存活率高于對照組(P<0.05)。

3 討 論

PTS是一種機體獲得性或遺傳性凝血功能異常，病理改變為患者止血、凝血、抗凝和纖溶系統功能失調或障礙，導致血液呈持續性高凝狀態，易于形成血栓。妊娠期血液異常的高凝狀態可使母胎紐帶—子宮胎盤部位纖維蛋白沉積，導致胎盤血流狀態改變，胎盤局部微血栓形成甚至引起胎盤梗死，子宮—胎盤循環血流灌注不良，胚胎組織持續缺血缺氧，最終導致胚胎發育不良，引起胎兒宮內生長受限和RSA等[6-10]。

抗凝治療為PTS致RSA患者的核心治療措施，低分子量肝素鈉為首選治療藥物[11]。低分子量肝素鈉是一類高效的抗凝劑，通過與抗凝血酶Ⅲ結合抑制凝血因子Xa活性，從而快速抑制血栓形成。在生殖領域，低分子量肝素鈉對PTS致RSA患者的治療效果已得到證實，可改善血液高凝狀態，降低孕婦的血液黏度，從而改善母胎血液循環。研究表明，低分子量肝素鈉可影響滋養細胞的侵襲遷移能力并減少細胞凋亡，增強子宮內膜血管生成，抑制抗體的生成，抑制補體的激活和補體介導的異常免疫反應，調節母胎免疫系統[12-13]，并且指出低分子量肝素鈉不通過胎盤，用藥安全性較高[14]。

RSA屬中醫學“滑胎”范疇，具有反復發作、胚胎應期而下的特點，是婦科臨床疑難病癥之一。《女科經綸》曰：“女之腎臟系于胎，是母之真氣，子所系也。”中醫學認為，腎乃先天之本，主封藏、生長發育，其生理功能貫穿整個孕育過程。腎氣健旺為孕育胚胎的基礎。“血凝而不流，血瘀而不行”，滑胎的病因病機是腎虛血瘀，以致沖任虛衰，胎失所養，胎結不實，而致墮胎小產反復發作；屢次流產，沖任受損，血液停滯，瘀血留內，新血不生，沖任受傷，腎陰精血化生乏源加重腎虛，胎元失養而不固，屢孕屢墮。說明滑胎血瘀證與RSA的PTS病理機制相吻合。

中醫學認為，瘀血既是RSA的PTS致病因素，又是病理產物。在治療時應補腎活血，補腎以安胎元，瘀祛而不傷胎。補腎可以調節腎的陰陽平衡，同時腎氣又可推動氣血運行。張錫純認為“若但補助妊婦，使其氣血壯旺固攝，以為母強自能蔭子，此又非熟籌完全也”。張錫純認為，本病的治法“誠以保胎所用之藥，當注重于胎，以變化胎之性情氣質，使之善吸其母之氣化以自養，自無流產之虞”，并創制了“壽胎丸”，認為“此乃于最易流產者屢次用之皆效”。加味壽胎丸由壽胎丸加丹參、牛膝、川芎而成。方中菟絲子補腎益精，味甘性平，溫而不燥，滋而不膩，益陰而固陽，壯胎元以安胎，張錫純稱之為“最善治流產之藥”；桑寄生、續斷補腎強筋骨，使胎氣強壯；阿膠滋陰養血；丹參、川牛膝、川芎活血祛瘀生新，同時川牛膝引諸藥下行入胞宮。諸藥合用，共奏補腎、活血、安胎之功。現代藥理學研究表明，復方壽胎丸可有效改善RSA患者子宮、胎盤的血液循環，促進胎盤絨毛發育，改善微循環，調節組織代謝，降低子宮緊張度，抑制子宮平滑肌收縮活動，增強垂體、卵巢促黃體功能和雌、孕激素樣活性，調節母胎免疫系統等以發揮保胎功效[15-17]；桑寄生能夠通過阻斷丙二醛生成，產生抑制血小板黏附和聚集的效用[18]；丹參可改善血液黏度，抗血小板聚集，降低D-D濃度，調節內外凝血-纖溶系統[19]；牛膝水提取粗多糖可降低FIB值，具有顯著的抗凝血活性[20]；川芎提取物可延長活化部分凝血酶原時間(APTT)[21]，抑制血小板5-羥色胺釋放，抑制血小板血栓素A2生成，起到抗血小板聚集及抗血栓栓塞的作用[22-23]。

張錫純認為“凡受妊之婦，于兩月之后徐服(壽胎丸)一料，必無流產之弊”。母體腎精、腎氣充盛，母胎維系通路正常，胎有所倚，所以胎氣強壯得以存活。壽胎丸使胚胎“善吸母之氣化以自養”的作用，是指促進胎兒吸取母體的精微之氣，得以充養自身。從現代醫學來看，RSA患者普遍存在胎盤“淺著床”，壽胎丸針對胎盤與子宮內膜和子宮肌層建立動靜脈吻合時發揮作用，防止胎盤血液循環障礙，這恰巧符合了胎盤的生理功能，且壽胎丸的服用時間和胎盤形成的時間恰為一致，因此認為壽胎丸在胎盤的形成過程中發揮作用，有利于母胎血液供應和物質交換[24]。綜上所述，考慮壽胎丸有可能通過改善母胎血液循環達到治療RSA的目的。

目前，國內外沒有明確PTS的診斷標準，因此篩選PTS患者有一定的難度。纖溶與凝血系統的動態平衡是保證凝血功能穩態、血流通暢的重要條件，纖溶與凝血系統失衡會導致血栓及溶血性疾病的發生。大量研究顯示，D-D、FDP及FIB的升高反映了纖溶系統活躍，提示血液繼發性纖溶亢進，呈現高凝狀態[25-26]。研究表明，RSA患者D-D、FDP、FIB含量較正常妊娠婦女顯著增高，因此認為D-D、FDP、FIB可作為高凝狀態判斷指標，可用來預測RSA患者PTS[27-29]。本研究結果表明，治療后治療組D-D、FDP、FIB水平均低于對照組(P<0.05)；治療組胚胎存活率(孕12周)高于對照組(P<0.05)。說明中醫通過辨病辨證相結合輔以補腎活血方藥加味壽胎丸聯合西藥低分子量肝素鈉可增強抗凝、抗栓效果，顯著改善RSA患者的PTS，有效改善母胎血液循環，提高保胎成功率，為臨床治療RSA提供了新的思路，值得臨床推廣。