麻杏石甘湯加減對風邪犯肺型小兒支氣管哮喘急性發作期T淋巴細胞亞群、炎癥因子及腸道菌群的影響

史薈楊 徐 麗 郝歐美

(遼寧中醫藥大學附屬第二醫院兒科，遼寧 沈陽 110034)

支氣管哮喘是一種慢性炎性反應性疾病，與免疫機制異常有關，在全球范圍內發病率較高(全球約有3億患者)[1]。支氣管哮喘是3歲以下小兒常見疾病，發病率高于成人[2]。其主要特征是氣道高反應性疾病，氣道反應性高，氣道收縮，黏液分泌量較高，進而導致氣道堵塞，長時間慢性炎性反應損傷氣道[3]。現代醫學治療主要以茶堿類、糖皮質激素、β受體激動劑等藥物為主，配以化痰、抗炎等藥物，達到排痰、抗炎、解痙目的，但存在副反應大、復發率高的缺點。

中醫學認為，支氣管哮喘屬哮病范疇，痰瘀阻絡、風痰內伏是病因。麻杏石甘湯辛涼宣泄，清肺平喘，出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，是治療哮喘的經典方劑，適用于治療小兒支氣管哮喘[4-5]。2017-06—2018-06，我們在西醫常規治療基礎上應用麻杏石甘湯加減治療小兒支氣管哮喘急性發作期70例，并與單純應用西醫常規治療70例對照，觀察對患兒T淋巴細胞亞群、炎癥因子及腸道菌群的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照中華醫學會兒科學分會呼吸學組制訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[6]。中醫診斷參照《中醫病證診斷療效標準》[7]中哮喘的診斷標準，辨證為風邪犯肺。

1.1.2 納入標準 符合以上中醫、西醫診斷標準及辨證標準；患兒為輕、中度的哮喘急性發作期[6]，未接受過哮喘規范化治療，未使用過支氣管擴張劑和激素類藥物；無重要器官功能異常；依從性好；本研究經遼寧中醫藥大學附屬第二醫院醫學倫理委員會審批通過，患兒家屬自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 重要器官功能障礙；先天性胸廓畸形、慢性阻塞性肺疾病、心源性哮喘；對本研究治療藥物存在變態反應；治療依從性差；殘疾患兒。

1.2 一般資料 全部140例均為遼寧中醫藥大學附屬第二醫院兒科住院患兒，按照隨機數字表法分為2組。治療組70例，男35例，女35例；年齡2～10歲，平均(3.60±1.71)歲；病程1～5年，平均(2.7±0.6)年。對照組70例，男36例，女34例；年齡2～11歲，平均(3.50±1.52)歲；病程1～5年，平均(2.6±0.5)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。包括抗生素抗感染、補液、低流量吸氧(5 L/min)、改善氣道痙攣、抗變態反應治療。氨茶堿片(上海衡山藥業有限公司，國藥準字H31020905)3～5 mg/kg，每日3次口服；吸入用布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd，進口藥品注冊證號H20140474)0.5～1.0 mg，每日2次霧化吸入；孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130047)4 mg，每日1次口服；注射用五水頭孢唑林鈉(深圳華潤九新藥業有限公司，國藥準字H20060600)，每日50～100 mg/kg，分2～3次靜脈滴注。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上應用麻杏石甘湯加減。藥物組成：炙麻黃5 g，杏仁10 g，生石膏10 g，葦莖10 g，浙貝母10 g，黃芩10 g，青蒿10 g，桑白皮10 g，竹茹10 g，蠶砂5 g，甘草5 g。高熱加土茯苓10 g、蘆根10 g清熱解毒；痰多加萊菔子10 g、橘紅10 g化痰。煎煮前將除青蒿、生石膏外其他藥物加涼水浸泡30 min，然后另用150 mL水煎煮生石膏15 min后，加入其他藥物，武火燒開后改文火煎煮40 min，最后加入青蒿，繼續煎煮5 min，取汁100 mL[8]。日1劑，分早、晚飯后服。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標及方法 ①記錄患兒臨床癥狀咳嗽、哮鳴音、憋喘消失時間。②治療前后抽取患兒肘靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min，去除上清液，使用CytoFLEX流式細胞儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。③治療前后抽取患兒肘靜脈血2 mL，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測炎癥因子白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉化生長因子β1(TGF-β1)，試劑盒均購于北京邦定生物醫學技術有限公司。④檢測腸道菌群含量。收集患兒新鮮糞便1 g，置于無菌便盒內(30 min內檢測)，用0.9%氯化鈉注射液稀釋，雙歧桿菌、乳酸桿菌在厭氧狀態下培養48～72 h，大腸桿菌和腸球菌在常規恒溫箱中培養24～48 h，計算各個稀釋平板內的菌落數，結果用log10 CFU/g表示。

1.5 療效標準 痊愈：臨床癥狀、體征完全消失；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善；有效：臨床癥狀有所減輕，但藥物能基本控制癥狀；無效：臨床癥狀、體征無改善，甚至加重[9]。以痊愈+顯效+有效統計總有效。

2 結 果

2.1 2組病例脫落情況 治療組70例，因不接受霧化吸入治療退出5例，發生變態反應退出4例，完成療程61例；對照組70例，因不接受霧化吸入治療退出6例，完成療程64例。

2.2 2組臨床癥狀消失時間比較 見表1。

表1 2組臨床癥狀消失時間比較

由表1可見，治療組咳嗽、哮鳴音、憋喘消失時間均較對照組提前(P<0.05)。

2.3 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較 見表2。

表2 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較

由表2可見，2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05)，CD8+低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后IL-6、TNF-α、TGF-β1比較 見表3。

表3 2組治療前后IL-6、TNF-α、TGF-β1比較

由表3可見，2組治療后IL-6、TNF-α均較本組治療前降低(P<0.05)，TGF-β1較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后IL-6、TNF-α均低于對照組(P<0.05)，TGF-β1高于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后腸道菌群含量比較 見表4。

表4 2組治療前后腸道菌群含量比較

由表4可見，2組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌含量均較本組治療前升高(P<0.05)，大腸桿菌含量較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌含量均高于對照組(P<0.05)，大腸桿菌含量低于對照組(P<0.05)。

2.6 2組療效比較 見表5。

表5 2組療效比較 例(%)

由表5可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.7 2組不良反應比較 治療組61例，發生皮疹6例，予對癥藥物涂抹后好轉；發生皮膚疼痛、紅腫4例，予冷敷后好轉。對照組64例，發生皮疹5例，予對癥藥物涂抹后好轉。

3 討 論

支氣管哮喘是臨床常見的慢性非特異性氣道炎癥，隨著空氣污染的日益嚴重，其發病率逐年升高，支氣管哮喘急性發作期兒童數量也逐年升高[10]。小兒支氣管哮喘屬于氣道的一種慢性變態反應性炎癥，病理基礎是氣道變應性炎癥和氣道高反應性，參與細胞和細胞組分中包括各種炎性細胞如嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞及其分泌的細胞因子等。研究表明，哮喘患兒多伴有免疫功能紊亂，使患兒對外界刺激的應激能力變差，從而使病情加重[11]。

中醫學認為，小兒支氣管哮喘屬哮證范疇。內因責之于肺、脾、腎三臟功能不足，導致痰飲留伏，隱伏于肺竅，成為哮喘之夙根。外因責之于感受外邪，接觸異物、異味及嗜食咸酸等。小兒“肺常不足”，易感受外邪，導致肺氣不利，觸動伏痰，痰隨氣生，氣因痰阻，相互搏結，阻塞氣道而出現氣喘、咳嗽、喉中哮鳴音。《素問·太陰陽明論》曰“故犯賊風虛邪者,入六府……上為喘呼”，《證治心得》指出“夫肺之合皮毛也。其榮毛也,風寒之邪受自皮毛,故得以入肺而為喘……夫肺屬金,畏其火,火熱熾盛,金氣必傷,故亦病肺而為喘”。說明小兒感受外邪多以風寒之邪居多，火熱之邪較少，小兒為純陽之體，“陽常有余，陰常不足”，感受風寒后，六淫邪氣易從陽化熱，加之兒童多食肥甘厚味，或飲食倍增，損傷脾胃，釀濕生痰化熱，發病以熱性居多。治宜辛涼宣肺，化痰平喘。麻杏石甘湯出自《傷寒論》，主治外感風邪，邪熱壅肺證。本研究在原方基礎上進行加減，方中麻黃辛溫宣肺平喘，化痰降逆，石膏辛寒宣肺瀉熱，兩藥合用，一溫一寒，宣肺平喘而不助熱；杏仁降肺氣，與麻黃一宣一降，加強止咳平喘作用；葦莖甘寒輕浮，清肺瀉熱；浙貝母性涼，入肺經，具有清熱化痰、潤肺止咳之效；黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，可治肺熱咳嗽、高熱煩渴；青蒿味苦辛寒，清虛熱除骨蒸；桑白皮清熱瀉肺，利水消腫；竹茹清肺化痰，除煩止嘔；蠶砂和胃化中；甘草清熱解毒，祛痰止咳。諸藥合用，共奏辛涼宣肺、化痰平喘功效。

輔助性T淋巴細胞(Th)典型表面標記物為CD4+、CD8+，哮喘發作時會發生血漿Th1/Th2失衡，而Th1/Th2失衡在小兒免疫系統中有重要作用，又與腸道菌群密切相關。支氣管哮喘的發生需要Th1、Th2細胞因子的功能活性來實現，將TGF-β1的活性作為Th1細胞功能指標，IL-6、TNF-α活性作為Th2細胞功能指標，可間接反映Th亞群的變化[12]。目前對哮喘發病機制的認識有氣道免疫—炎癥機制、神經調節機制、基因與環境的互動作用等，隨著現代醫學研究的不斷進步，逐漸認為慢性炎癥是哮喘發作的核心問題。有研究表明，哮喘患者血清IL-6、TNF-α等炎癥因子水平可隨病情嚴重程度增加而升高，并與患者氣道炎癥情況存在正相關[13]。而TGF-β1是具有多效性、多功能性的生長與分化因子,該細胞因子可在哮喘氣道炎性反應、免疫應答和氣道重塑中發揮重要作用，通過調控T淋巴細胞、B淋巴細胞的增殖抑制Th2細胞功能及相關細胞因子的生成[14]。本研究結果表明，治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組(P<0.05)，CD8+低于對照組(P<0.05)；治療組治療后IL-6、TNF-α均低于對照組(P<0.05)，TGF-β1高于對照組(P<0.05)。說明支氣管哮喘急性發作期患兒存在免疫失衡，可將免疫失衡作為治療靶點，在調節Thl/Th2免疫失衡方面，西醫常規治療基礎上應用麻杏石甘湯加減治療比西醫常規治療更具有優勢。

維持機體內環境穩定的重要部分是腸道菌群，腸道菌群的失調將導致機體各種疾病的發生，腸道菌群失衡與哮喘發病密切相關[15]。關于腸道微生物群和呼吸道微生物群在哮喘中的作用，可以用腸—肺軸來解釋微生物群與肺免疫細胞相互作用的機制[16]。本研究結果表明，2組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌均較本組治療前升高(P<0.05)，大腸桿菌較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌均高于對照組(P<0.05)，大腸桿菌低于對照組(P<0.05)。說明支氣管哮喘患兒存在腸道菌群失衡，給予麻杏石甘湯加減干預后好轉，通過穩態改善腸道菌群失衡，利用其與生理學變化的聯系，使利用腸道菌群治療支氣管哮喘成為可能。

在西醫常規治療基礎上應用麻杏石甘湯加減治療小兒支氣管哮喘急性發作期，通過改善患兒腸道菌群、調節免疫功能而改善臨床癥狀，咳嗽、哮鳴音、憋喘消失時間均縮短，副反應較少，值得臨床推廣應用。