還少丹治療脾腎虧虛型輕、中度阿爾茨海默病臨床觀察※

楊 芳 楊雪萍 徐 月 邱雪梅 陳衛銀 李煒弘

(成都中醫藥大學附屬醫院神經內科，四川 成都 610072)

阿爾茨海默病(alzheimer's disease，AD)是一種病因未明的、慢性、進行性中樞神經系統退行性疾病，主要以不同程度的認知障礙和人格、行為障礙為臨床表現。據報道，目前世界上有高達5 000多萬AD患者，并且每隔3 s就會有1位患者被確診為AD，到2050年，患病人數預計會增加3倍以上[1]。AD起病隱匿，進行性發展，給患者造成極大的身心損害，給患者家屬及社會也帶來巨大的經濟負擔。目前，針對AD的病因有多種假說，如Tau蛋白過度磷酸化假說、β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積及毒性學說、膽堿能功能缺損學說、興奮性氨基酸毒性學說等，但均無法明確解釋AD的病因及其發病機制。因此，目前的治療多以改善相關癥狀和針對已知的病機為主，并不能預防、終止和逆轉AD。2017-09—2019-03，我們采用還少丹治療脾腎虧虛型輕、中度AD 42例，并與鹽酸多奈哌齊治療42例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部84例均為成都中醫藥大學附屬醫院神經內科門診(40例)和住院(44例)輕、中度AD患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組42例，男23例，女19例；年齡61～82歲，平均(71.83±7.98)歲；病程2～7年，平均(4.54±2.18)年；病情程度：輕度20例，中度22例；文化程度：文盲1例，小學16例，中學20例，大學5例。對照組42例，男25例，女17例；年齡62～80歲，平均(70.75±7.23)歲；病程2～8年，平均(4.87±2.35)年；病情程度：輕度19例，中度23例；文化程度：文盲2例，小學14例，中學21例，大學5例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照美國國家衰老研究所(national institute of aging,NIA)和阿爾茨海默病學會(alzheimer's association,AA)制訂的NIA-AA癡呆標準確診[2]。癡呆程度判定標準采用Morris修訂的臨床癡呆分級量表(CDR)[3]。中醫診斷參照《中藥臨床試驗中的癡呆分期及辨證標準》[4]，辨證為脾腎虧虛型。

1.2.2 納入標準 ①符合以上中、西醫診斷標準；②簡易精神狀態量表(MMSE)評分大學(包括大專)≤23分，中學≤22分，小學≤20分，文盲≤17分[5]；③日常生活活動能力量表(ADL)評分≥23分(75歲以下)，≥25分(75歲以上)[6]；④CDR評分1分為輕度癡呆，2分為中度癡呆[3]；⑤中醫辨證分型為脾腎虧虛型,且癡呆證候分型量表(SDSD)評分脾腎虧虛型是唯一≥7分者[7]；⑥Hachinski缺血評分量表評分<4分,或無卒中病史或卒中后3個月以上評分為5、6分者[8]；⑦漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≤7分[5]；⑧年齡50～85歲；⑨受試者或監護人自愿參加臨床試驗,并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 ①近1個月使用過膽堿酯酶抑制劑或擬膽堿類藥物者；②近1個月使用過利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等藥酶誘導劑者；③大量酗酒、有藥物濫用史者；④需服用伊曲康唑、紅霉素、酮康唑和奎尼丁等抑制多奈哌齊代謝藥物者；⑤有嚴重的活動性內科疾病者；⑥患有嚴重的帕金森病、癲癇、精神分裂癥等其他影響認知功能的神經精神類疾病者；⑦已知對多奈哌齊和還少丹過敏者；⑧其他持續存在的言語障礙或嚴重的視聽障礙等影響認知功能評估疾病者；⑨同時使用健脾益腎的藥物治療(如已使用，在研究前至少停用4周),或其他影響療效評價藥物者；⑩妊娠期或哺乳期女性。

1.2.4 剔除與脫落標準 臨床試驗過程中出現變態反應、腹瀉等不良反應而不能繼續用藥者；試驗過程中繼發感染，或發生其他并發癥和特殊生理變化，不宜繼續接受試驗者；依從性差，不能配合完成研究者;其他原因要求退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予鹽酸多奈哌齊分散片(山東羅欣藥業集團股份有限公司，國藥準字H20080381)5 mg，日1次口服。

1.3.2 治療組 予還少丹(太極集團重慶桐君閣藥廠有限公司，國藥準字Z50020189)9 g，日2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療24周。

1.4 觀察指標 觀察2組治療前后MMSE評分[5]、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分[9]、阿爾茨海默病評定量表-認知分量表(ADAS-cog)評分[3]、ADL評分[6]、CDR評分[3]及SDSD評分[7]。MMSE評分:包括6個方面，評分范圍為0～30分，27～30分為正常，21～26分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，≤9分為重度癡呆(根據受教育年限調整)。MoCA評分：該量表滿分為30分，≥26分為正常，18～26分輕度認知功能障礙，10～17分為中度，<10分為重度(如果受試者受教育年限≤12年，則將結果加1分)。ADAS-cog評分：該量表共12題，包括了定向力、語言、結構、觀念的運用、詞語即刻回憶與詞語再認，滿分70分。ADL評分：包括軀體生活自理量表6項和工具性日常生活能力量表8項，共14項內容，總分范圍為14～56分，總分<16分為完全正常，>16分有不同程度的功能下降，分數越低說明患者的生活能力越強。CDR評分：評定的內容主要包括記憶、定向力、判斷與解決問題的能力、工作和社會交往能力、家庭和業余愛好、個人自理能力，每項分別判定為正常、可疑、輕度、中度、重度，分別以0、0.5、1、2、3分表示。SDSD評分：該量表共有5個證型，分別為髓海不足型、脾腎虧虛型、瘀阻腦絡型、痰濁蒙竅型、氣血虧虛型。最高分為30分，總分≥7分，則證候成立，7～14分為輕度，15～22分為中度，23～30分為重度。

2 結 果

2.1 2組治療前后MMSE評分、MoCA評分、ADAS-cog評分、ADL評分、CDR評分及SDSD評分比較 見表1。

表1 2組治療前后MMSE評分、MoCA評分、ADAS-cog評分、ADL評分、CDR評分及SDSD評分比較 分，

由表1可見，治療后2組MMSE評分、MoCA評分均較本組治療前升高(P<0.05)，ADAS-cog評分、ADL評分、CDR評分及SDSD評分均較本組治療前降低(P<0.05)。2組治療后MMSE評分、MoCA評分、ADAS-cog評分、ADL評分、CDR評分組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后治療組SDSD評分低于對照組治療后(P<0.05)。

2.2 安全性評價 治療組未發現與試驗藥物有關的不良反應；對照組出現2例不良反應，其中新發腹瀉1例，頭暈、惡心1例，反應程度較輕，未做特殊處理而自行消失。

3 討 論

AD屬于神經系統變性疾病，具有不可逆性和致死性。目前，AD的病因及發病機制尚不明確，主要以多種學說為主，針對不同的假說，AD治療藥物的研究方向包括：靶向神經遞質、靶向Tau蛋白及Aβ、靶向炎性反應等。目前經美國食品和藥物管理局(food and drug administration，FDA)批準上市的治療AD的藥物有乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、他克林、利斯的明以及加蘭他敏)、興奮性氨基酸受體拮抗劑(鹽酸美金剛)等以改善患者認知功能。多奈哌齊是第二代選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，通過有效選擇性抑制中樞神經系統中乙酰膽堿的降解，增加中樞神經系統特別是大腦皮質和基底節神經突觸間隙乙酰膽堿的濃度，以及減輕淀粉樣蛋白的神經毒性作用，保護海馬神經元等途徑，改善患者的認知功能、總體印象及日常生活能力，為輕、中度AD患者的首選藥。但此類藥物只能暫時、有限地延緩患者病情發展，并不能治愈AD[10]，近年研究發現其安全性尚不確定[11]。有報道顯示，長期服用多奈哌齊導致的不良反應主要累及中樞和外周神經系統，肌肉骨骼系統及神經系統，主要臨床表現有神經抑制藥惡性綜合征、錐體外系癥狀、比薩綜合征及躁狂等,而腹瀉為最常見的不良反應[12]。鹽酸美金剛是另一類用于治療AD的首選藥物，同時也是FDA批準的第一個用于治療中、重度癡呆的藥物。多項大樣本、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗均證實了鹽酸美金剛能夠改善中、重度AD患者的認知功能、日常生活能力及全面能力，因此《2018中國癡呆與認知障礙診治指南》明確提出對于明確診斷的中、重度癡呆首選此藥[13]。但與多奈哌齊一樣，長期服用易出現眩暈、惡心、腹瀉及激越等不良反應。因此，有必要探索更為安全、有效的治療策略。

根據AD的臨床表現，可將其歸屬于中醫學“癡呆”“呆癥”等范疇。多數醫家認為，AD病位在腦，與心、肝、脾、腎功能失調密切相關，其關鍵在于腎、脾。腎為先天之本，藏精，主骨生髓，上輸于腦。脾為后天之本，脾氣的健運依賴腎氣的資助、激發，而腎所藏之精亦賴于脾氣所運化的水谷精氣充養、培育。人至老年，腎精漸虧，髓減腦空，神機失用，脾氣虧虛，失于運化，一則可致腎精失養，髓海失充，二則聚濕為痰，痰阻氣滯，氣滯血瘀，痰瘀蒙蔽腦竅。故AD屬本虛標實證，本虛在于腎精不足，髓減腦消，神機失用；標實在于痰瘀閉阻腦絡，蒙蔽腦竅。臨證治療多以補腎健脾為基本治則。

還少丹最早記載于《楊氏家藏法》中，具有補腎健脾、益氣生精的功效。主治腎、脾、心三臟虛損，精血不足，神志俱耗，髓海空虛，智力減退，體倦腰痠，羸弱無力，不思飲食，發熱盜汗，遺精白濁，牙齒浮痛等未老先衰之證。方中熟地黃、山茱萸、枸杞子、五味子滋陰補腎，固精益腎；肉蓯蓉、巴戟天、小茴香溫陽補腎助命火；杜仲、牛膝補肝腎，強筋骨；楮實子補益肝腎，清肝明目；茯苓、山藥、大棗益氣健脾；遠志、石菖蒲宣竅安神[14-15]，用于痰蒙心竅之神志昏亂、失語健忘、耳聾耳鳴諸證。諸藥合用，共奏補肝益腎、填精生髓、健脾益氣之效，既用于髓海空虛，智力減退，也用于體倦腰痠，羸弱無力，急躁易怒。現代藥理研究表明，延緩衰老的中藥如熟地黃、茯苓、黃芪等對神經生長因子受體有明顯的增強作用，可能通過激活NGF受體而達到抗癡益智作用[16]；還少丹具有明顯增強衰老模型小鼠腦、肝臟組織抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)活性，通過清除衰老模型小鼠體內的自由基延緩衰老的進程[17]；還少丹可改善記憶障礙模型小鼠的空間參考記憶能力和工作記憶能力，明顯增強腦內膽堿乙酰化轉移酶(CAT)活性，促進乙酰膽堿合成，這一作用在缺血后的海馬部位尤為明顯,也與其改善學習記憶的行為變化相吻合[18]；還少丹在細胞和動物水平均具有抗氧化、抗衰老的作用[19]。根據還少丹的主治功效及現代藥理研究，目前應用還少丹治療血管性癡呆已有多項臨床研究，且療效顯著[20-23]。

本研究分別采用MMSE評分、MoCA評分、ADAS-cog評分、CDR評分及ADL評分對AD患者進行總體認知功能評估和日常生活功能評估。MMSE是目前國內外應用最廣泛的認知篩查量表，其敏感度和特異度達到80%以上，但對識別正常老人與輕度認知功能障礙的作用有限[3]。MoCA主要是篩查輕度認知功能障礙患者，其識別正常老人與輕度AD患者的敏感度達100%[24-25]。ADAS-cog是美國推薦的臨床試驗認知評價的金標準，國內外評價抗癡呆藥物改善認知功能的指標[26]。CDR用于癡呆嚴重程度的分級評定和隨訪[27]。ADL主要用于評定日常生活功能損害程度變化，可補充ADAS-cog在執行功能、日常生活能力和社會交往等社會功能條目的缺陷，其對癡呆篩查的敏感度和特異度分別達90.2%和78.8%[3，26]。采用SDSD評定臨床療效。

本研究結果表明，治療后2組MMSE評分、MoCA評分均較本組治療前升高(P<0.05)，ADAS-cog評分、ADL評分、CDR評分及SDSD評分均較本組治療前降低(P<0.05)。治療后治療組SDSD評分低于對照組(P<0.05)。說明還少丹能夠改善輕、中度AD患者的認知功能，提高患者的日常生活能力，在改善癡呆中醫證候上優于多奈哌齊。但本研究也存在不足之處，如未能揭示還少丹治療AD的作用機制與環節，這也是課題組后續的研究方向，以期得到更有說服力的結果。