參芪地黃湯治療M型磷酯酶A2受體抗體陽性特發性膜性腎病臨床研究※

汪 蕾 趙文景 趙 靜 段昱方 李 楠 蔡 朕

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院腎病科，北京 100010)

成人腎病綜合征最常見的腎臟病理類型為特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)。既往IMN必須行腎穿刺活檢確診。目前，血清M型磷酯酶A2受體(PLA2R)抗體已作為IMN血清學標志物應用于臨床，其與IMN符合率可達70%～80%[1]。臨床中血清PLA2R抗體陽性的腎病綜合征患者，很多未行腎穿刺活檢，或存在腎穿刺的絕對或相對禁忌，若無其他可疑疾病的特殊提示，常常按照IMN治療[2]。有研究顯示，血清PLA2R抗體滴度的變化與IMN的病情及預后關系密切[3]。西醫臨床以血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和(或)血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類降壓藥為基礎治療，能收到30%～50%的部分或完全緩解[4]，必要時選擇糖皮質激素聯合免疫抑制劑[5]。2017-08—2019-05，我們在常規西醫治療基礎上采用參芪地黃湯治療PLA2R抗體陽性IMN患者30例，并與常規西藥治療30例對照，觀察臨床療效及對血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、PLA2R抗體滴度的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例患者均為我院腎病科血清PLA2R抗體陽性IMN門診患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組30例，男13例，女17例；年齡27～67歲，平均(47.6±13.2)歲；病程3～16個月，平均(8.4±13.4)個月。對照組30例，男14例，女16例；年齡30～69歲，平均(46.6±12.9)歲；病程4～19個月，平均(9.2±10.8)個月。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》[6]：①大量蛋白尿(24 h尿蛋白定量>3 500 mg)；②低白蛋白血癥(血清白蛋白<30 g/L)；③水腫；④高脂血癥。具備前2項必備條件，即可診斷為腎病綜合征，并經組織病理學檢查確定為IMN。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中醫內科常見病診療指南:西醫疾病部分》[7]辨證為氣陰兩虛證。

1.2.3 納入標準 ①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準;②血清PLA2R抗體陽性，且滴度<1 000 U/mL；③24 h尿蛋白定量≤8 000 mg；④血肌酐≤265.2 μmol/L；⑤入組時未應用或已停用糖皮質激素和(或)免疫抑制劑；⑥患者及家屬同意，并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 ①臨床或腎穿刺可以確定為非膜性腎病，或繼發性膜性腎病，或合并其他病理類型；②合并嚴重感染、嚴重營養不良、急性腎衰竭、血栓栓塞類并發癥；③存在應用ACEI/ARB禁忌證：腎動脈狹窄、高鉀血癥、孤立腎等；④伴有嚴重心腦血管疾病、嚴重肺病、造血系統異常等，精神疾病者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規對癥治療，包括：①常規抗凝、控制血脂等基礎治療；②應用足量福辛普利鈉片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H19980197)或氯沙坦鉀片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字H20030654)控制蛋白尿，同時要求血壓控制在140/90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)以內。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予參芪地黃湯治療。藥物組成：生黃芪20 g，黨參15 g，熟地黃15 g，山藥15 g，山茱萸15 g，茯苓20 g，牡丹皮10 g，澤瀉10 g。兼瘀血阻滯者加丹參20 g、三棱15 g、莪術10 g；兼濕熱者加薏苡仁20 g、桃仁10 g、杏仁9 g；兼水濕證加桑白皮20 g、大腹皮15 g、車前子15 g；兼痰濁者加陳皮10 g、法半夏9 g、竹茹15 g。臨床加藥不超過5味中藥。日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次餐前溫服。

1.3.3 療程 2組均治療24周。

1.4 觀察指標 ①2組分別于治療前及治療8、16、24周后清晨空腹取靜脈血，收集24 h尿液。采用AU5811全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測血清白蛋白、24 h尿蛋白定量；采用酶聯免疫吸附法檢測血清PLA2R抗體，試劑盒購自歐蒙醫學診斷(中國)有限公司。②2組治療前后比較中醫證候評分變化。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]，對疲倦乏力、食少納呆、少氣懶言、水腫、口干、手足心熱、目睛干澀按輕重程度分別記為1分(輕度)、2分(中度)及3分(重度)，無癥狀記0分，比較2組治療前后各中醫證候評分變化。

1.5 療效標準 臨床緩解：24 h尿蛋白定量≤500 mg,血清白蛋白正常或接近正常(血清白蛋白≥35 g/L)；基本緩解：24 h尿蛋白定量<1 000 mg,血清白蛋白顯著改善；部分緩解：24 h尿蛋白定量、血清白蛋白有改善；無效：24 h尿蛋白定量及血清白蛋白無明顯改善[9]。

2 結 果

2.1 2組病例完成情況 治療組中要求應用糖皮質激素及免疫抑制劑2例，實際完成28例。對照組中要求應用糖皮質激素及免疫抑制劑1例，出現急性腎衰竭1例，自動退出2例，實際完成26例。

2.2 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.3 2組治療前后血清白蛋白、24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗體滴度比較 見表2。

表2 2組治療前后血清白蛋白、24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗體滴度比較

由表2可見，治療8、16、24周2組血清白蛋白均較本組治療前升高(P<0.05)，24 h尿蛋白定量均降低(P<0.05)，治療組PLA2R抗體滴度降低(P<0.05)；治療24周對照組PLA2R抗體滴度降低(P<0.05)。治療16、24周治療組血清白蛋白均高于對照組同期(P<0.05)，治療8、16、24周治療組24 h尿蛋白定量、PLA2R抗體滴度均低于對照組同期(P<0.05)。

2.4 2組入組時血清PLA2R抗體滴度≤300 U/mL患者治療前后24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗體滴度比較 見表3。

表3 2組入組時血清PLA2R抗體滴度≤300 U/mL患者治療前后24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗體滴度比較

由表3可見，入組時血清PLA2R抗體≤300 U/mL的患者中，治療8、16、24周2組24 h尿蛋白定量均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組24 h尿蛋白定量低于對照組同期(P<0.05)。治療8、16、24周治療組PLA2R抗體滴度降低(P<0.05)；治療16、24周對照組PLA2R抗體滴度降低(P<0.05)，治療8周后治療組PLA2R抗體滴度低于對照組同期(P<0.05)。

2.5 2組入組時血清PLA2R抗體滴度>300 U/mL患者治療前后24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗體滴度比較 見表4。

表4 2組入組時血清PLA2R抗體滴度>300 U/mL患者治療前后24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗體滴度比較

由表4可見，入組時血清PLA2R抗體>300 U/mL的患者中，治療16、24周治療組24 h尿蛋白定量、PLA2R抗體滴度均較本組治療前降低(P<0.05)，治療24周對照組24 h尿蛋白定量、PLA2R抗體滴度均降低(P<0.05)。治療后2組組間24 h尿蛋白定量、PLA2R抗體滴度比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6 2組治療前后中醫證候評分比較 見表5。

表5 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

由表5可見，治療組治療后疲倦乏力、食少納呆、少氣懶言、水腫、口干、手足心熱評分較本組治療前降低(P<0.05)，對照組治療后疲倦乏力、食少納呆、口干、目睛干澀評分較本組治療前降低(P<0.05)，治療組治療后各項中醫證候評分均低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

成人腎病綜合征最常見的病理類型除IMN外，少見如微小病變性腎病、系膜增生性腎小球腎炎等原發性腎病綜合征病理類型，繼發性腎病綜合征的常見病因有糖尿病、腫瘤、肝病等，但對于PLA2R抗體陽性的成人腎病綜合征還是考慮IMN可能性最大。既往對于IMN需要通過腎穿刺活檢來明確診斷，特發性IMN腎穿病理組織在光鏡下特殊表現為腎小球的彌漫性基底膜增厚，而無顯著的細胞增生，免疫熒光提示免疫球蛋白G(IgG)和補體3(C3)在基底膜彌漫沉積，而電鏡表現為基底膜外側上皮下電子致密物沉積，并在沉積物之間存在細胞外基質增生[10]。目前，隨著研究不斷進展，血清PLA2R抗體作為IMN的血清學標志物已被臨床所接受，很多臨床表現為腎病綜合征但未行腎穿刺活檢而血清PLA2R抗體陽性的病例，可推斷其腎臟病理為IMN，有文獻報道符合率較高可達70%～80%[11]。臨床通過PLA2R陽性推斷為IMN的患者按照規范治療，其預后基本與經過腎穿刺活檢證實的IMN患者預后相似,無論是否行腎穿刺活檢[12]。對于IMN的治療，西醫一般以ACEI和(或)ARB類藥物進行基礎治療，如24 h尿蛋白定量控制不佳，則考慮糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療[5]。而糖皮質激素、免疫抑制劑存在較多副作用，ACEI和(或)ARB治療能力有限，臨床很多患者尋求中醫藥治療。

IMN屬中醫學“水腫病”范疇，《內經》稱為“水”。《靈樞·水脹》對其癥狀進行了描述：“水始起也，目窠上微腫，如新臥起之狀，其頸脈動，時咳，陰股間寒，足脛腫，腹乃大，其水已成矣。以手按其腹，隨手而起，如裹水之狀，此其候也。”水腫是全身氣化功能障礙的一種表現，涉及臟腑較多，但病本在腎。外邪侵襲、起居失常、飲食勞倦內傷等均可導致肺失通調，脾失健運，腎失開闔，至膀胱氣化失司，水液停聚溢于肌膚，發為水腫。“邪之所湊，其氣必虛”，因IMN病程較久，或反復發作，引起脾腎氣虛可見疲倦乏力、少氣懶言、水腫，脾胃運化無力出現食少納呆，氣虛無以化生陰精，陽損及陰，導致氣陰兩虛，出現口干、手足心熱、目睛干澀等癥狀。治療原則為滋腎利水，健脾益氣。中醫藥于治療IMN有一定的優勢，參芪地黃湯是由“六味地黃丸”衍生出來的變方，最早出自于清·沈金鰲《雜病源流犀燭》，主要功效為益氣滋陰，其組方以六味地黃丸滋補肝腎之陰，加黨參、黃芪補脾胃之氣，并隨癥加減。方中黃芪性微溫，入脾、肺經，益氣升陽固表，利水消腫；黨參補中益氣；熟地黃補血養陰，填精益髓；山藥健脾，益腎固精；山茱萸補益肝腎，澀精止瀉；茯苓、澤瀉、牡丹皮健脾利水化濕。諸藥合用，共奏養陰滋腎、益氣健脾之功效。現代藥理研究顯示，黃芪具有利尿作用,且能增加腎血流，擴張血管，改善微循環，保護腎小球基底膜電荷屏障和機械屏障，從而減少尿蛋白排泄[13]；腎缺血-再灌注損傷(IRI)是導致急性腎衰竭、創傷等疾病發病和死亡的主要原因，黨參能夠改善腎IRI[14]；參芪地黃湯能減少尿蛋白、足突融合和IgA沉積，改善腎組織系膜增生，其作用機制可能與調節足細胞相關因子的表達有關[15]。參芪地黃湯在腎病應用廣泛，有文獻報道其對IgA腎病、糖尿病腎病、高尿酸腎病、高血壓腎損害等均療效顯著[16-17]。因此，對于表現為蛋白尿，同時又辨證為氣陰兩虛為主證的諸多腎臟疾病，參芪地黃湯均可作為首選方。且既往臨床觀察發現，參芪地黃湯治療腎病綜合征腎穿刺活檢表現為IMN，無論是對24 h尿蛋白定量還是血清白蛋白的改善均療效顯著，并且對于水腫、乏力、口干等癥狀的改善優于西藥治療[18]。

本研究結果顯示，治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)，在中醫證候改善方面，治療組改善情況均優于對照組(P<0.05)。可見參芪地黃湯能有效改善患者臨床癥狀，提高療效。

有文獻報道，血清PLA2R抗體不僅是臨床診斷IMN的血清學標記物，同時其滴度與預后密切相關，血清PLA2R抗體滴度越高，緩解的可能性越小，預后越差[3]。因此，本研究選擇血清PLA2R抗體滴度≤1 000 U/mL的患者入組，同時排除24 h尿蛋白定量過高的患者，并定期監測各項指標，避免在臨床觀察期間出現嚴重并發癥。本研究結果顯示，2組治療后24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及血清PLA2R抗體滴度較治療前均改善(P<0.05)，而對照組血清PLA2R抗體滴度改善較晚，提示治療組整體預后可能優于對照組。通過對入組時不同滴度的血清PLA2R抗體滴度進行分別統計，我們發現血清PLA2R抗體滴度≤300 U/mL的患者，雖然2組治療后24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗體滴度較治療前均有改善(P<0.05)，但治療組改善情況明顯優于對照組(P<0.05)，且病情改善較早，充分體現了參芪地黃湯治療的優勢。對于血清PLA2R抗體滴度>300 U/mL的患者，雖然治療組24 h尿蛋白定量及血清PLA2R抗體滴度改善早于對照組，但2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。可見，ACEI和(或)ARB類藥物對于IMN 24 h尿蛋白定量及血清白蛋白的改善有肯定的效果，但療效有限，這與文獻所報道相一致[3]，并且對血清PLA2R抗體滴度偏高的患者療效差、起效慢。而參芪地黃湯對患者的病情改善無論血清PLA2R抗體滴度的高低均有明顯的積極作用。同時，通過本研究觀察發現，血清PLA2R抗體與病情的預后相關，與文獻[3]報道基本一致。

綜上所述，參芪地黃湯治療血清PLA2R抗體陽性IMN療效確切，能有效降低尿蛋白，升高血清白蛋白，改善臨床癥狀。其療效機制有待進一步研究。由于本研究觀察時間有限，從目前結果看來，參芪地黃湯可能對于血清PLA2R抗體滴度≤300 U/mL的患者治療效果更好，但對于血清PLA2R抗體滴度較高的患者應用中醫藥治療的效果如何，需要進一步觀察。