補中固本益胃方對中晚期結腸癌根治術后化療患者療效及免疫平衡、血清魚精蛋白1的影響※

王丹丹 張 科

(河北省唐山市中醫醫院普外科，河北 唐山 063000)

結腸癌是臨床上較為常見的胃腸道惡性腫瘤，在全世界范圍內發病率占惡性腫瘤的第3位，在我國占第4位，且發病率及病死率逐年升高[1]。結腸癌多發于乙狀結腸與直腸交界處，中年男性多見，發病原因與低纖維素飲食、高脂肪飲食、遺傳、結腸炎癥及吸煙、酗酒有關。結腸癌起病隱匿，發病初期缺乏典型癥狀，因此病情完全發作時多為中晚期，5年生存率較低，復發率、轉移率高[2]，對患者生命健康造成嚴重威脅。目前，結腸癌的治療主要以手術切除為主，同時術后配合化療，以降低復發率，提高生存率，但化療的毒副作用大，不良反應多,給患者帶來了極大的痛苦。中藥有高效低毒的特點，近年來在惡性腫瘤的治療中起到一定的作用。2017-12—2018-12，我們采用補中固本益胃方干預中晚期結腸癌根治術后化療患者49例，并與單純化療38例對照，觀察臨床療效及對免疫平衡、血清魚精蛋白1(PRM1)的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部87例均為我院普外科中晚期結腸癌住院患者，采用信封法隨機分為2組。治療組49例，男29例，女20例；年齡45～63歲，平均(50.97±11.42)歲；TNM分期：Ⅱa期22例，Ⅱb期17例，Ⅲ期10例；病理類型：未分化癌24例，腺癌16例，黏液腺癌9例；病灶部位：升結腸20例，乙狀結腸28例，降結腸12例。對照組38例，男23例，女15例；年齡47～62歲，平均(52.04±13.26)歲；TNM分期：Ⅱa期18例，Ⅱb期14例，Ⅲ期6例；病理類型：未分化癌19例，腺癌14例，黏液腺癌5例；病灶部位：升結腸17例，乙狀結腸25例，降結腸8例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國結直腸癌診療規范(2015版)》[3],并經病理檢查確診為結腸癌；TNM分期Ⅱ～Ⅲ期。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則：第3輯》，辨證為氣血雙虧兼血瘀濕熱證[4]。

1.2.3 納入標準 符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；預計生存期>6個月；均行結腸癌根治術，首次入院手術并行術后化療；患者依從性好；患者及其家屬對研究知情，并簽署知情同意書；對本研究所用藥物無過敏；無肝、腎功能異常及血液系統嚴重疾病。

1.2.4 排除標準 合并心、腦、肝、腎、肺等臟器及血液、神經系統等嚴重原發性疾??；結腸癌復發及轉移者；有化療禁忌證或已停用化療藥物；存在精神疾病、溝通障礙及意識不清者；對本研究使用藥物過敏；原發性高血壓血壓未得到控制者；伴有糖尿病、甲狀腺疾病及其他胃腸道疾病、其他惡性腫瘤等，影響研究療效及預后者；合并嚴重感染或自身免疫性疾病者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 結腸癌根治術后2周予FOLFOX4化療方案。注射用奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20064297)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL,第1 d靜脈滴注2 h；注射用氟尿嘧啶(海南中化聯合制藥工業股份有限公司，國藥準字H20051626)600 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液1 000 mL,第1～2 d勻速靜脈泵入22 h；注射用亞葉酸鈣(河南輔仁懷慶堂制藥有限公司，國藥準字H20084204)200 mg/m2,第1～2 d靜脈滴注2 h。2周為1個化療周期,共治療6個化療周期?；熐俺Ｒ幏名}酸托烷司瓊、昂丹司瓊等預防嘔吐，化療后根據患者實際情況行保護胃黏膜、保肝、升白、止瀉及止吐等輔助治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加服補中固本益胃方。藥物組成：炒白術9 g，人參3 g，黃芪9 g，茯苓6 g，陳皮3 g，敗醬草15 g，山慈姑30 g，川芎6 g，白芍10 g，當歸6 g，柴胡3 g，砂仁3 g，甘草3 g，生姜3片，大棗2枚。加減：嘔吐嚴重者加赭石、旋覆花各15 g；厭食嚴重者加焦神曲15 g、生麥芽20 g；血虛嚴重者加熟地黃、阿膠(烊化)各15 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次口服。服用至6個化療周期結束。

1.4 觀察指標

1.4.1 生活質量評價 采用卡氏評分(KPS)對2組治療前后生活質量進行評價，評分者與觀察者非同一人。具體評分標準如下:100分，正常，無癥狀和體征；90分，能進行正?；顒樱休p微癥狀和體征；80分，勉強可以進行正?；顒?，有一些癥狀或體征；70分，生活可自理，但不能維持正常生活工作；60分，生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助；50分，常需別人照料；40分，生活不能自理，需要特別照顧和幫助；30分，生活嚴重不能自理；20分，病重，需要住院和積極的支持治療；10分，重危，臨近死亡；0分，死亡[5]。

1.4.2 免疫指標檢測 2組化療3 d后及治療結束后均清晨空腹取靜脈血，采用流式細胞技術檢測2組外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細胞，采用BD FACSCalibur全自動分析流式細胞儀(美國BD公司)。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測外周血輔助性T細胞1(Th1)細胞因子白細胞介素2(IL-2)、干擾素γ(IFN-γ)水平,Th2細胞因子IL-4、IL-10水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司。

1.4.3 人PRM1檢測 2組治療前后均清晨空腹取靜脈血，采用ELISA法檢測血清PRM1水平，檢測試劑盒購自北京中山生物技術有限公司。

1.5 療效標準 參照實體瘤療效評價標準[6]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，總緩解率(ORR)=(CR+PR)/本組例數。CR：癥狀及體征消失，腫瘤縮小≥70%，至少持續4周；PR：癥狀、體征有所改善，腫瘤縮小≥50%，<70%，保持4周以上；SD：癥狀、體征無明顯改變，腫瘤縮小<50%或增大<25%；PD:癥狀、體征加重，腫瘤增大≥25%，或發現新病灶。

2 結 果

2.1 2組實體瘤療效比較 見表1。

表1 2組實體瘤療效比較 例

由表1可見，2組ORR比較差異無統計學意義(P>0.05)，2組療效相當。

2.2 2組治療前后KPS比較 見表2。

表2 2組治療前后KPS比較 分，

由表2可見，治療組治療后KPS較本組治療前升高(P<0.05)，且高于對照組同期(P<0.05)。對照組治療前后KPS比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后細胞免疫學指標比較 見表3。

表3 2組治療前后細胞免疫學指標比較

由表3可見，治療組治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞水平均較本組化療3 d后升高(P<0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平均高于對照組同期(P<0.05)；對照組治療后CD3+及CD4+、CD8+均較本組化療3 d后升高(P<0.05)。

2.4 2組治療前后Th1、Th2細胞因子水平比較 見表4。

表4 2組治療前后Th1、Th2細胞因子水平比較

由表4可見，治療后2組IL-2、IFN-γ水平均較本組化療3 d后升高(P<0.05)，IL-4、IL-10水平均降低(P<0.05)。治療組治療后IL-2、IFN-γ水平均高于對照組同期(P<0.05)，IL-4、IL-10水平均低于對照組同期(P<0.05)。

2.5 2組治療前后血清PRM1水平比較 見表5。

表5 2組治療前后血清PRM1水平比較

由表5可見，治療后2組血清PRM1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后血清PRM1水平低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

結腸癌具有較高的發病率和死亡率，臨床上首選手術治療，但手術具有一定創傷，可加重患者免疫功能損傷，并引起一系列的并發癥。同時，術后遠處轉移、復發率仍較高，化療可起到較好的抑制作用。故對Ⅱ～Ⅲ期結腸癌根治術后患者聯合有針對性的、合理的化療，可進一步抑制腫瘤細胞擴散，提高治療效果，降低死亡率，改善生活質量。FOLFOX4方案因其顯著的療效,目前為結直腸癌輔助化療的一線用藥方案[7]。然而，有研究顯示，在接受輔助化療的Ⅲ期結腸癌患者中，僅20%的患者得到真正的臨床獲益[8]。由于化療藥物的毒副作用，導致患者機體免疫功能受損，尤其是老年患者，機體多器官功能衰退，耐受性較差，加之手術、化療均為創傷性治療，患者免疫功能更為低下。目前，中藥對結腸癌化療患者可起到減毒增效的作用，能改善結腸癌患者預后。

結腸癌屬中醫學“腸覃”“積聚”“下血”“腸風”“臟毒”等范疇，其發生發展是正氣不足、濕毒瘀滯的結果。《諸病源候論》記載:“積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱，受于風邪，搏于臟腑之氣所為也。”《景岳全書》中曰：“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病?！逼楹筇熘?，脾胃損傷,濕熱內生，熱毒蘊結，流注下焦，局部營衛氣血運行不暢，濕毒瘀滯凝結,日久不化，蘊結為腫塊；或脾胃虛衰，機體正氣不足，全身臟腑經絡氣血失調，瘀血內生，久則聚痰、釀毒，滲入腸間,而發為腫塊。復又手術失血耗氣，化療傷陰耗津,更使氣陰兩傷,氣血虧損。由此可見，結腸癌術后化療患者為本虛標實之證。脾胃為后天之本，所謂“有胃氣則生”，故結腸癌術后化療患者應健脾補土固本；而結腸癌有氣滯兼痰瘀毒互結等標實證，為防術后再積而成塊，故兼以活血化瘀，利濕解毒。補中固本益胃方以黃芪大補一身之氣；炒白術、人參、甘草益氣養胃，健脾燥濕，加強益氣助運之力；茯苓健脾利濕；陳皮、柴胡、砂仁行氣開郁，健胃寬中，燥濕化痰，使補而不滯；敗醬草、山慈姑清熱解毒，散結化瘀；川芎為血中之氣藥，活血行氣化瘀；當歸補血活血；白芍調和氣血，養陰收斂而止血；生姜溫中止嘔；大棗補中益氣。諸藥合用，共奏健脾補土固本、活血化瘀、利濕解毒之功。

腫瘤的發生、發展與機體的免疫功能相關，以T淋巴細胞為主的免疫調控在抗腫瘤免疫中起著主導地位,對患者術后恢復和提高化療耐受性有重要作用。研究證實，結腸癌患者術后化療期間T淋巴細胞亞群水平呈現不同程度的降低，機體免疫功能低下[9]。NK細胞具有抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，通過分泌細胞毒因子直接殺傷腫瘤靶細胞，是人體第一道免疫防線的重要組成部分，在抗病毒、抗腫瘤及免疫調節方面發揮著重要作用，且NK細胞具有調節T淋巴細胞活性的作用，對評價結腸癌化療的療效、判斷預后具有重要價值[10]。CD4+T淋巴細胞中Th1和Th2亞群具有相互拮抗的效應，Th2偏移會引起免疫抑制及腫瘤的免疫逃逸。Th1細胞主要分泌IFN-γ、IL-2等細胞因子,主導細胞免疫應答；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10等細胞因子，輔助體液免疫發揮效應功能[11-12]。結腸癌患者的免疫主要表現為Th2細胞占優勢狀態，抗腫瘤免疫作用被抑制?；熆煞乐菇Y腸癌患者的免疫功能由Th1向Th2漂移,從而增強機體抗腫瘤免疫功能[13]。本研究結果顯示，治療組治療后能有效改善結腸癌根治術后化療患者T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞水平(P<0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平改善優于對照組(P<0.05)。進一步分析顯示，2組治療后Th1細胞因子IL-2、IFN-γ水平升高(P<0.05)，Th2細胞因子IL-4、IL-10水平降低(P<0.05)，且治療組改善更明顯(P<0.05)?？梢?，加用補中固本益胃方治療能調節結腸癌根治術后化療患者Th1/Th2平衡，有利于抑制腫瘤的轉移及局部復發。

近年研究表明，PRM1可能是一個新的結腸腺癌相關的腫瘤/睪丸抗原基因[14]。前期研究也證實，結腸癌患者癌組織內PRM1陽性率達86.7%，并且在血清中也有較高的濃度，對結腸癌的分子診斷具有重要價值，可成為免疫治療的有效分子靶點[15]。本研究結果顯示，2組治療后血清PRM1水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。

綜上所述,補中固本益胃方聯合化療能有效調節結腸癌根治術后化療患者的免疫平衡，提高機體免疫力，改善機體內環境，抑制血清PRM1水平，改善患者預后。