減低劑量凝血因子替代治療在血友病患者微創(chuàng)手術(shù)中的療效

程洪波 俞菊紅 伍柏青

摘要：目的? 探討減低劑量凝血因子替代治療在血友病患者進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)時(shí)的療效。方法? 回顧性分析2012年3月～2019年12月我院行血友病微創(chuàng)外科手術(shù)的8例患者臨床資料，均按照圍手術(shù)期凝血因子替代治療方案進(jìn)行治療，分析治療情況、圍手術(shù)期止血情況分級(jí)、術(shù)中出血量、術(shù)后引流量、凝血因子用時(shí)、住院時(shí)間、凝血因子用量及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果? 8例患者行9次微創(chuàng)手術(shù)均順利完成，圍手術(shù)期止血情況分級(jí)判定均為極佳（E級(jí)）。術(shù)中出血量（20.00±13.45）ml、術(shù)中出血量（57.22±34.98）ml、凝血因子用時(shí)（5.44±2.19）d、住院時(shí)間（13.54±7.48）d、凝血因子用量（260.44±111.63）U/kg。所有手術(shù)均未出現(xiàn)急性出血、延遲性出血、血栓、凝血因子抑制物、血制品相關(guān)病毒感染、手術(shù)部位感染等并發(fā)癥。結(jié)論? 減低劑量凝血因子替代治療在血友病患者微創(chuàng)手術(shù)中的療效滿意，在獲得良好止血效果的同時(shí)，可減少并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：血友病;凝血因子;替代治療;外科手術(shù);微創(chuàng)手術(shù)

Abstract：Objective? To explore the efficacy of reduced-dose coagulation factor replacement therapy in patients with hemophilia undergoing minimally invasive surgery.Methods? The clinical data of 8 patients undergoing minimally invasive surgery for hemophilia in our hospital from March 2012 to December 2019 were retrospectively analyzed. All patients were treated according to the perioperative coagulation factor replacement treatment plan， and the treatment status and perioperative period were analyzed. Grading of hemostasis， intraoperative bleeding volume， postoperative drainage volume， coagulation factor time， hospital stay， coagulation factor dosage， and complications occurred.Results? 8 patients underwent 9 minimally invasive operations successfully， and the perioperative hemostasis classification was excellent （grade E）， intraoperative blood loss（20.00±13.45） ml， intraoperative blood loss（57.22±34.98） ml，coagulation factor time（5.44±2.19） d， hospital stay （13.54±7.48） d， clotting factor dosage （260.44±111.63） U/kg.No complications such as acute bleeding， delayed bleeding， thrombosis， coagulation factor inhibitors， blood product-related viral infections， or surgical site infections occurred in all operations.Conclusion? The reduced-dose coagulation factor replacement therapy is satisfactory in minimally invasive surgery for patients with hemophilia. While obtaining a good hemostatic effect， it can reduce the risk of complications.

Key words：Hemophilia;Coagulation factors;Alternative therapy;Surgery;Minimallyinvasive surgery

血友病（hemophilia）是一組性聯(lián)隱性遺傳的出血疾病，其臨床上分為血友病A[凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺陷癥]和血友病B[凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺陷癥]2型，分別由FⅧ和FⅨ基因突變所致[1，2]。根據(jù)傳統(tǒng)外科手術(shù)的部位和范圍，血友病患者的外科手術(shù)分為大型、中型、小型手術(shù)，不同大小手術(shù)使用凝血因子的劑量和療程不同[3]。隨著近年微創(chuàng)外科與外科微創(chuàng)化的迅猛發(fā)展，外科手術(shù)走向了切口小、暴露充分、組織損傷少、術(shù)后恢復(fù)快的微創(chuàng)時(shí)代[4，5]。對(duì)于接受微創(chuàng)手術(shù)的血友病患者，通過減少圍手術(shù)期凝血因子的用量可以降低手術(shù)費(fèi)用、減少大劑量凝血因子相關(guān)副作用。近年，我院對(duì)8例血友病患者的9次微創(chuàng)外科手術(shù)做了減低凝血因子劑量的嘗試，并對(duì)手術(shù)的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象? 回顧性分析2012年3月～2019年12月江西省人民醫(yī)院血液科/江西省血友病診療中心行血友病微創(chuàng)外科手術(shù)的8例患者臨床資料，均為男性，年齡23～58歲，中位年齡42歲。所有病例均經(jīng)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血因子活性（FⅧ：C）等檢查確診為血友病A型，術(shù)前凝血因子抑制物均為陰性，其中輕型（FⅧ：C>5%）2例，中型（FⅧ：C1%～5%））3例，重型病（FⅧ：C<1%）3例。8例患者中擬行泌尿系手術(shù)5例，腹腔手術(shù)2例，骨科手術(shù)1例，其中1例患者經(jīng)體外振波碎石失敗后，改行經(jīng)尿道輸尿管軟鏡取石術(shù)，共進(jìn)行2次微創(chuàng)手術(shù)。9次微創(chuàng)手術(shù)包括經(jīng)尿道輸尿管鏡取石2例、體外振波碎石2例、經(jīng)皮腎鏡取石2例、腹腔鏡膽囊切除1例、腹腔鏡闌尾切除1例、椎間孔鏡下腰椎髓核摘除1例。

1.2方法

1.2.1圍手術(shù)期凝血因子Ⅷ使用種類? 重組人凝血因子Ⅷ（拜科奇，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：250 U/瓶）、凍干人凝血因子Ⅷ（康斯平，華蘭生物工程股份有限公司，規(guī)格：200 U/瓶）。

1.2.2凝血因子Ⅷ補(bǔ)充公式? 每次所需FⅧ制品的單位（μ）=患者體重（kg）×（目標(biāo)FⅧ：C止血水平%-實(shí)測(cè)患者FⅧ：C水平%）×0.5。

1.2.3圍手術(shù)期凝血因子替代治療方案? 根據(jù)《血友病診斷和治療的專家共識(shí)》[3]中手術(shù)大小的分類方法，8例患者擬行手術(shù)均為中大型手術(shù)，應(yīng)使用中大型手術(shù)凝血因子替代方案。鑒于患者均采用了損傷較小的微創(chuàng)術(shù)式，實(shí)際采用了《血友病診斷和治療的專家共識(shí)》中推薦的小型手術(shù)凝血因子替代方案[3]，見表1。

1.2.4圍手術(shù)期止血情況的分級(jí)判定? 按血友病管理指南中外科手術(shù)充分止血的定義，將圍手術(shù)期止血效果分為極佳（E）、良好（G）、尚可（F）、差（P）四級(jí)。止血效果分為極佳（E）的標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)中和術(shù)后失血與非血友病患者相似（10%以內(nèi)），未給予計(jì)劃外凝血因子或其他血制品[6]。

1.3圍手術(shù)期觀察的療效評(píng)定? 通過手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率評(píng)價(jià)手術(shù)安全性（并發(fā)癥包括急性出血、延遲性出血、血栓、凝血因子抑制物、血制品相關(guān)病毒感染、手術(shù)部位感染）;通過術(shù)中出血量、術(shù)后引流量、極佳止血率3個(gè)指標(biāo)評(píng)價(jià)凝血因子的止血效果;通過凝血因子使用天數(shù)、每公斤體重凝血因子實(shí)際消耗量、住院時(shí)間評(píng)價(jià)手術(shù)效能。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 將數(shù)據(jù)錄入Excel表格進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）進(jìn)行描述。

2結(jié)果

8例患者中1例經(jīng)體外振波碎石失敗，改行經(jīng)尿道輸尿管軟鏡取石后達(dá)到手術(shù)預(yù)期效果，其余7例患者均一次性達(dá)到手術(shù)預(yù)期效果; 9次手術(shù)的圍手術(shù)期止血情況分級(jí)判定均為極佳（E級(jí)）、術(shù)中出血量（20.00±13.45）ml、術(shù)后引流量（57.22±34.98）ml、凝血因子用時(shí)（5.44±2.19） d、住院時(shí)間（13.54±7.48）d、凝血因子用量（260.44±111.63）U/kg;所有手術(shù)均未出現(xiàn)急性出血、延遲性出血、血栓、凝血因子抑制物、血制品相關(guān)病毒感染、手術(shù)部位感染等并發(fā)癥。

3討論

血友病是由于凝血因子缺乏導(dǎo)致的凝血功能異常性疾病，主要表現(xiàn)為出血。血友病患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大且費(fèi)用昂貴，在19世紀(jì)60年代血友病患者大手術(shù)的死亡率可達(dá)35%，甚至60%[7]。隨著濃縮Ⅷ因子制劑的廣泛應(yīng)用、圍術(shù)期替代療法的逐步成熟，目前血友病患者大手術(shù)死亡率已經(jīng)下降至5%以下[8]。由于國情所限，圍手術(shù)期高額的凝血因子費(fèi)用仍是制約我國血友病患者手術(shù)的瓶頸[9]。在發(fā)展中國家，在保障手術(shù)安全性和有效性的前提下，如何減低凝血因子的用量是一個(gè)具有現(xiàn)實(shí)意義的問題。

微創(chuàng)術(shù)式具有切口小、創(chuàng)面少、幾乎不離斷肌肉、損傷控制好的優(yōu)點(diǎn)[10]，這些優(yōu)點(diǎn)可以減少血友病患者的損傷和圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，選用微創(chuàng)術(shù)式是血友病患者減少圍手術(shù)期凝血因子用量的途徑之一。急性出血、延遲性出血、血栓、凝血因子抑制物、血制品相關(guān)病毒感染、手術(shù)部位感染是血友病手術(shù)常見并發(fā)癥。本研究中9例患者均未發(fā)生以上并發(fā)癥，而傳統(tǒng)術(shù)式下，這些并發(fā)癥更易發(fā)生[11]。在這些并發(fā)癥中，凝血因子抑制物產(chǎn)生將對(duì)血友病患者造成不良后果。由于圍手術(shù)期間凝血因子使用劑量與抑制物的發(fā)生有關(guān)[12]，通過微創(chuàng)術(shù)式減低圍手術(shù)期凝血因子的劑量有助于減少抑制物的產(chǎn)生。圍手術(shù)期的止血效果是保障血友病手術(shù)安全最重要的指標(biāo)，尤其術(shù)中出血量和術(shù)后引流量。本研究中9例手術(shù)的術(shù)中出血量為（20.00±13.45）ml、術(shù)后引流量為（57.22±34.98）ml，低于胡建等[13]研究中的術(shù)中出血量295 ml，術(shù)后引流量96 ml，說明減低劑量凝血因子替代治療的止血量效果良好。世界血友病同盟推薦的圍手術(shù)期止血情況分級(jí)判定也是一個(gè)被廣泛采納的止血療效評(píng)估指標(biāo)，該分級(jí)將止血效果分為極佳（E）、良好（G）、尚可（F）、差（P）四級(jí)。本研究中9例手術(shù)的止血評(píng)級(jí)均為極佳（E級(jí)），而Tong KM等[11]報(bào)告的161例手術(shù)中5例止血評(píng)級(jí)達(dá)不到極佳（E級(jí)）。以上差異與本研究中手術(shù)病例均采用了微創(chuàng)術(shù)式有關(guān)。由于肌肉是血友病患者出血的主要部位[3]，傳統(tǒng)手術(shù)需逐層切開肌肉，而微創(chuàng)術(shù)式幾乎不離斷肌肉[12]，因此圍手術(shù)期的出血量更小、出血風(fēng)險(xiǎn)更低。基于凝血因子費(fèi)用與抑制物風(fēng)險(xiǎn)的考慮，血友病患者圍手術(shù)期凝血因子的消耗量是評(píng)估手術(shù)效能的重要指標(biāo)，也是決定患者手術(shù)總費(fèi)用的主要因素。本研究中9例患者的平均凝血因子用量為（260.44±111.63）U/kg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)術(shù)式下類似手術(shù)的凝血因子用量[14]，這同樣得益于微創(chuàng)術(shù)式術(shù)中損傷小、出血少、術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)。

綜上所述，微創(chuàng)技術(shù)在血友病外科的優(yōu)勢(shì)明顯、前景廣闊。微創(chuàng)術(shù)式下，減低圍手術(shù)期凝血因子用量依然能獲得極佳的止血效果，而且可以降低手術(shù)總費(fèi)用、減少抑制物等并發(fā)癥產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

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