門診超說明書用藥處方調查與分析

趙曙剛 汪林嬌

1.云南省德宏州人民醫院藥劑科，云南芒市 678400；2.云南省德宏州人民醫院檢驗科，云南芒市678400

醫學實踐的不斷發展與藥品說明書內容更新遲緩兩者之間的矛盾是導致超說明書用藥行為發生的主要原因[1]，目前我國對超說明書用藥尚無明確立法[2]，據統計國內醫院常用處方中，超說明書用藥處方約占21%，其中有循證醫學證據支持其用藥的有效性和安全性僅占27%[3]，如何更好地引導與規范超說明書用藥，成為醫療行業中的熱點問題，引起了整個醫療行業的高度重視，現對某院2018 年7 ～9 月的門診處方超說明書用藥情況進行統計分析，為臨床規范超說明書用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于某院2018 年7、8 月每月隨機選取15d 為抽樣日，9 月隨機選取20d 為抽樣日，每抽樣日隨機提取100 張處方，共5000 張，包含16 750 條醫囑，涉及271 種藥品作為研究對象，對超說明書用藥處方進行分析。

1.2 方法

1.2.1 數據采集 對處方中的（1）年齡（1 歲以下患兒準確到日齡）；（2）性別；（3）體重（兒科處方）；（4）全部臨床診斷；（5）處方醫囑，包括藥品名稱、劑量、給藥次數、給藥途徑等使用Microsoft Excel 2007 采集數據。

1.2.2 超說明書用藥判斷標準 本次調查嚴格以醫院使用藥品所附的說明書為依據，根據患者的基本信息和診斷對每條醫囑逐項判斷其是否與藥品說明書相符，如不符分別按四種類型進行統計：（1）超適應人群用藥：包括說明書未提及特殊人群（如妊娠期婦女、兒童、老年人等）用藥信息的用藥或超出年齡、適應人群范圍的用藥，如“兒童使用前請咨詢醫師或藥師”“兒童用量酌減”“兒童應在成人監護下使用”者，不作為超說明書用藥；（2）超適應證用藥：其中，①處方臨床診斷所列疾病可能出現的癥狀與藥品說明書標明的適應證符合時，不作為超說明書用藥；②以主訴癥狀為臨床診斷的處方，則嚴格限定該癥狀與藥品說明書標明的適應證是否相符[4]；（3）超劑量或頻次用藥；（4）超給藥途徑用藥。統計時對同一條醫囑中存在的多個超說明書用藥類型者均分別做記錄。

2 結果

2.1 超說明書用藥發生率

在抽取的5000 張門診處方中，超說明書用藥的發生率見表1。

表1 門診處方抽樣及超說明書用藥發生率

2.2 超說明書用藥類型

在3590 條超說明書用藥醫囑中存在3859 項超說明書用藥情況，按不同類型分類見表2。

表2 不同類型超說明書用藥分類情況

2.3 超說明書用藥的循證醫學證據依據分類

本次調查的3590 條超說明書用藥醫囑均有指南專家共識、臨床試驗不同級別證據支持的有2922條，占81.39%，見表3。

表3 超說明書用藥依據分類

3 討論

3.1 超說明書用藥總體情況分析

本次調查顯示某院門診超說明書用藥為21.43%，與國外普通成人超說明書用藥占到7.5%～40%[5]和美國對1 億5 千萬張處方160 種常見藥品存在超說明書用藥的處方占21%[6]相一致，但大于XU MD 等[7]國內綜合性醫院的同類研究，表明某院的超說明書用藥具有一定的普遍性，在3590 條超說明書用藥中經查證有不同級別證據支持的有2922 條，占81.39%，說明大部分超說明書用藥均有診療規范、指南專家共識、臨床試驗證據的支持，但級別較高的國內外指南推薦僅占32.54%，證據質量不高應引起重視。

3.2 超說明書用藥類型分析

3.2.1 超適應人群用藥 目前兒童中呼吸道疾病為高發病率，尤其是5 歲以下兒童，據統計每年多數發生3 ～8 次[8]，兒童中最為常見的是感染性疾病且為主要死因[9]，發病率高其相應的治療藥物使用頻率也高，因此造成該類藥物超說明書使用頻率相應較高，本次調查中最常見的超說明書用藥如注射用哌拉西林他唑巴坦、注射用頭孢唑肟鈉等在其說明書中明確注明了相應的年齡使用本品的安全性和有效性尚未確定，但《國家抗微生物治療指南》中對以上抗生素在兒科中的應用從體重（＜2kg 或＞2kg）和日齡（0 ～7d、7 ～28d、＞28d）做出了劑量推薦，因此這類超說明書有指南的支持，有其合理性。由于兒童身體各臟器功能尚不健全，較成人更易發生藥品不良反應，但目前藥品說明書恰恰對兒童這類人群的用藥信息相當缺，本次調查最常見的2 歲以下的兒童使用熱毒寧注射液，說明書中只提到3 歲以上的兒童使用信息，而對于3 歲以下的兒童使用說明書上并無相關信息；另一種超適應人群用藥表現為說明書未提及兒童用藥信息的用藥，因缺少兒科臨床試驗，兒童用藥常缺乏證據，超說明書用藥情況普遍存在[10],如兒科常用的茵梔黃口服液、百蕊顆粒等中成藥，說明書中未提及到兒童人群用藥的任何相關信息，雖然中成藥依從性好，服用方便，不良反應小，但未進行過臨床驗證試驗，其在兒童用藥的安全性缺乏足夠的證據來支持。

3.2.2 超劑量和給藥頻次用藥 超劑量和給藥頻次用藥在本次調查中占31.25%，最為常見的是兒科門診處方中短效β-內酰胺類抗菌藥物的應用，常超出最大使用劑量的20%，而頻次是每日1 次，而說明書要求每天最少2 次以上靜脈滴注，經分析最為常見的主要原因是：（1）青霉素類及頭孢類注射液臨床使用廣泛，從安全性考慮，較適合兒科用藥；（2）從兒童的依從性考慮，一日多次靜脈給藥存在較大的困難；（3）可能個別臨床醫師誤認為提高給藥劑量，會具更強的抗菌效果，因此本研究中超劑量與給藥頻次所占比例較高，但β-內酰胺類抗菌藥物屬于時間依賴性抗菌藥物，因此在給藥時應延長血藥濃度超過或達到MIC 的時間，達到兩次給藥間隔時間的40%～50%以上則有利于殺菌,因此上述超劑量和頻次給藥是不合理的，宜將短效β-內酰胺類藥物一日劑量分2 ～4 次給予。

3.2.3 超給藥途徑用藥 本次調查中，超給藥途徑占23.40%，超給藥途徑用藥主要表現在：（1）注射劑型用于口服、霧化、局部用藥，如50%葡萄糖注射液用于口服葡萄糖糖耐量實驗前的準備，其原因是醫院缺乏合適的劑型供應；注射用重組人干擾素alb在兒科用于霧化的處方比較常見，屬于超給藥途徑用藥，在2015 版《重組人干擾素alb 在兒科的臨床應用專家共識》中推薦重組人干擾素alb 肌注或霧化吸入兩種給藥途徑用于兒科的毛細支氣管炎、病毒性肺炎、手足口?。怀緩浇o藥除了注射用重組人干擾素a1b 外，注射用地塞米松磷酸鈉、糜蛋白酶、氨溴索用于霧化吸入也比較突出，在2016 的《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應用專家共識》中特別提到“呼三聯”（地塞米松、慶大霉素、α 糜蛋白酶）的超途徑用藥的不合理性，這個共識從劑型角度來分析是不支持非霧化劑型用于霧化，因為非霧化制劑的藥物無法達到霧化顆粒要求，霧化制劑要求劑型的顆粒0.5 ～5μm，顆粒太大不能到達肺部，太小不能沉積被呼出，另外用鹽酸氨溴索注射劑直接霧化吸入存在以下問題[11]：①缺乏用藥劑量及療程的統一標準，缺乏療效的穩定性和最大化數據；②缺乏安全性，鹽酸氨溴索注射劑對鼻腔和整個呼吸系統的安全性尚缺乏有效證據；③ 缺乏便利性，其超途徑霧化吸入給藥的藥理性仍有待高質量臨床研究及制劑學評價進一步論證。（2）專用劑型用于其他局部用藥，如馬來酸噻嗎洛爾滴眼液用于嬰幼兒的血管瘤的外敷，既超適應證又超用途，在第16版的《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南》中推薦馬來酸噻嗎洛爾滴眼液局部外用于淺表型嬰幼兒血管瘤，這類用藥往往有指南支持的合理性。

3.2.4 超適應證用藥 超適應證用藥在本次調查中所占比例最低，為11.66%，如低分子肝素鈣用于復發性流產，其說明書中的適應證未有用于復發性流產,而且在孕婦及哺乳期特殊人群用藥項下注明須慎用，但第16 版的《復發性流產診治的專家共識》中推薦用于治療妊娠期血栓前狀態，必要時治療可持續至整個孕期，在終止妊娠前24h 停止使用；主要用于晚期乳腺癌絕的來曲唑用于不孕，在第16 版《促排卵藥物使用規范》中推薦用芳香化酶抑制劑來曲唑用于不孕，其藥理作用就是限制了雄激素向雌激素轉化，使體內雌激素相對不足，影響雌激素對下丘腦-垂體的負反饋作用，促進卵泡發育；卵泡內雄激素的蓄積還可提高卵巢對激素的反應性。注射用地塞米松磷酸鈉用于孕32 周的先兆早產，在第14 版《早產的臨床診斷與治療指南》中推薦地塞米松糖皮質激素用于促胎肺成熟，所有妊娠28 ～34+6周的先兆早產應當給予1個療程的糖皮質激素，能降低新生兒死亡率、呼吸窘迫綜合征等的發病率以及縮短新生兒入住ICU 的時間，本次所調查的超適應證用藥均有指南共識和循證證據的支持。

3.3 規范超說明書用藥的建議

超說明書用藥在臨床實踐創新發展中發揮著重要作用，也引發了藥品安全性、有效性、醫療責任和倫理學等一系列問題[12]，目前我國針對超說明書用藥尚無做出明確的規定，是否應該允許或禁止超說明書用藥國內醫藥界問題尚無統一意見，雖然超說明書用藥的合理性得到大多數臨床醫務人員的認可[13]，但超說明書用藥的不良反應使醫生和藥師面臨著法律風險，據國外的報道：按藥品說明書用藥的不良反應是59%，而超說明書用藥可達75%[14]，通過本次調查發現我院門診處方超說明書用藥現象較為普遍，存在著一定的合理性和不可避免性，因此對超說明書用藥行為只能加強管理而不能禁止，為了做到既要保障患者利益, 又要合理合法規避執業風險，因此建議：（1）醫務科應建立超說明書用藥管理制度，規范制定干預流程，對臨床確需要的超說明書用藥定期進行風險評估分級、備案，明確超說明書用藥處方權與審核權的人員范圍；（2）明確需要超說明書用藥，必須保障患方知情同意，按超說明書用藥的風險級別采取不同的知情同意措施，如醫師雙簽名、口頭告知、簽知情同意書，所有的超說明書用藥都要記入病歷；（3）建立藥師超說明書用藥審方分級制度，加強超說明書用藥知識培訓，以保障患者用藥安全，防控用藥風險。