局部變應(yīng)性鼻炎屋塵螨皮下特異性免疫治療的臨床研究

于青青 唐 雋 王躍建 劉美華 王 凱

廣東省佛山市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣東佛山 528000

局部變應(yīng)性鼻炎（local allergic rhinitis，LAR）是以Th2 型的鼻腔黏膜局部免疫反應(yīng)為特點而無全身特異性反應(yīng)的一種鼻炎類型[1]，LAR 的免疫學(xué)特點為鼻腔釋放多種炎癥介質(zhì)和特異性IgE 抗體（specific IgE，sIgE），變應(yīng)原皮膚點刺試驗（skin prick test，SPT）和血清變應(yīng)原sIgE 檢測為陰性而鼻黏膜激發(fā)試驗陽性（nasal allergen provocation test，NAPT）或鼻腔分泌物變應(yīng)原sIgE 檢測陽性[2]。變應(yīng)原免疫治療是過敏性鼻結(jié)膜炎和哮喘的對因治療方法，它可以改變疾病的自然進(jìn)程，誘導(dǎo)機體免疫耐受，改善臨床癥狀，減少臨床藥物的應(yīng)用[3]。如果LAR 確是由于變應(yīng)原引起的鼻腔黏膜局部的變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)該對免疫治療有效，目前此方面研究較少，為了評估特異性皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）治療LAR 的有效性和安全性，我們使用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原對屋塵螨陽性的LAR 患者進(jìn)行SCIT 治療，比較LAR 患者治療前后癥狀評分、藥物評分、生活質(zhì)量評分及NAPT 結(jié)果，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過佛山市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批后，收集2015 年12 月～2016 年12 月在耳鼻喉科門診就診、同意進(jìn)行SCIT 治療的26 例LAR 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡5 ～60 歲，有陣發(fā)性噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞的臨床癥狀，SPT、血清sIgE檢測均為陰性，屋塵螨NAPT 陽性。SPT 變應(yīng)原種類包括屋塵螨、粉塵螨、熱帶螨、貓毛、狗毛、德國蟑螂、霉菌組合、花粉組合8 種，血清sIgE 檢測變應(yīng)原種類同SPT。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠及哺乳期婦女；（2）伴有嚴(yán)重的或未控制的哮喘（FEV1 ＜70%預(yù)計值）以及不可逆的呼吸道阻塞性疾病；（3）合并高血壓、冠心病等不宜使用腎上腺素治療的患者；（4）嚴(yán)重的免疫性疾病；（5）嚴(yán)重的心理障礙或患者無法理解治療的風(fēng)險性和局限性；（6）惡性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 癥狀評分、藥物評分、生活質(zhì)量評分及不良反應(yīng) 參考2015 年過敏性鼻炎皮下免疫治療專家共識，SCIT 的療效評價指標(biāo)包括主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)，其中主觀指標(biāo)包括鼻部癥狀評分、用藥評分和生活質(zhì)量評分，客觀指標(biāo)包括鼻激發(fā)試驗、鼻功能檢查等[4]。本研究癥狀評分采用“四分法”，患者對癥狀嚴(yán)重程度用0 ～3 分進(jìn)行評價，0 分為無癥狀，1 分為輕度癥狀，2 分為中度癥狀，3 分為重度癥狀。評價指標(biāo)包括鼻癢、噴嚏、流涕和鼻塞4 個鼻部癥狀、眼癢/異物感、流淚2 個眼部癥狀。藥物評分：口服和（或）局部抗組胺藥（鼻用或眼用）每天計1 分；鼻用糖皮質(zhì)激素每天計2 分；口服糖皮質(zhì)激素每天計3 分。生活質(zhì)量評分采用鼻-結(jié)膜炎相關(guān)生活質(zhì)量問卷（rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ），包括日常活動、睡眠、非鼻-眼癥狀、實際問題、鼻部癥狀、眼部癥狀以及情感等7個方面。不良反應(yīng)分為局部和全身不良反應(yīng)，全身不良反應(yīng)根據(jù)歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會（European academy of allergology and clinical immunology，EAACI）指南進(jìn)行級別評估[5]。

1.2.2 鼻黏膜激發(fā)試驗 激發(fā)試驗選擇在癥狀緩解期進(jìn)行，測試前1 周停止使用局部和全身抗組胺及糖皮質(zhì)激素類藥物，操作分為基礎(chǔ)評估、對照液激發(fā)試驗及變應(yīng)原激發(fā)試驗三步，使用濾紙片法將浸有試劑的濾紙片貼在單側(cè)下鼻甲黏膜上，15min后進(jìn)行評估，以常溫生理鹽水做為對照液，排除鼻腔非特異高反應(yīng)性，變應(yīng)原采用丹麥ALK-Abello公司生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原提取物，初始激發(fā)濃度從1000SQ-U/mL（疫苗標(biāo)準(zhǔn)化劑量單位）開始，并以10 倍濃度遞增，直到獲得陽性結(jié)果，出于安全考慮，若給予患者最高濃度100000SQ-U/mL 的激發(fā)液仍沒有達(dá)到陽性標(biāo)準(zhǔn)，則認(rèn)為其耐受的最大濃度為1000000SQ-U/mL，結(jié)合癥狀評分和客觀評估進(jìn)行判斷，癥狀評分采用Riechelmann 評分[6]，客觀評估應(yīng)用英國GM 公司的鼻阻力儀記錄激發(fā)試驗前后單側(cè)鼻腔阻力，陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2003 年德國變態(tài)反應(yīng)學(xué)和臨床免疫學(xué)耳鼻喉科分會提出的標(biāo)準(zhǔn)[7]：若癥狀評分≥3 分或前鼻測壓150Pa 鼻氣流量減少＞40%或癥狀評分＞2 分，且鼻氣流量減少20%。

1.2.3 屋塵螨皮下特異性免疫治療方法 免疫治療使用丹麥ALK 公司的安脫達(dá)標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑，療程分2 個階段：劑量累加階段和維持劑量階段，劑量累加階段共15 周，每周注射1 次，前15 周依次注射濃度100SQ-U/mL 的變應(yīng)原注射液0.2、0.4、0.8mL、濃度1000 SQ-U/mL 的變應(yīng)原注射液0.2、0.4、0.8mL、濃度10000SQ-U/mL 的變應(yīng)原注射液0.2、0.4、0.8mL、濃度100000SQ-U/mL 的變應(yīng)原注射液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1mL；15 周后達(dá)到維持劑量，進(jìn)入維持劑量階段后，保持劑量不變，逐漸延長注射間隔時間至6 周左右，每次注射后至少留觀30min，并記錄注射后的局部和全身不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件處理，計量資料以（±s）表示。鼻部癥狀評分、生活質(zhì)量評分、用藥評分組內(nèi)比較采用Friedmen 檢驗，組內(nèi)兩兩比較采用Bonferroni 方法。檢驗水準(zhǔn)α ＝0.05，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

26 例LAR 患者中22 例完成了3 年的免疫治療，4 例脫落，其中男12 例，女10 例，平均年齡（32.2±2.0）歲，合并哮喘0 例，40.91%（9/22）的LAR 患者病史超過10 年。

2.2 癥狀評分、藥物評分及生活質(zhì)量評分

LAR 患者治療前與治療后6、12、18、24、36 個月時的癥狀總評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），治療后各個時間點的癥狀總評分兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），癥狀總評分見圖1。LAR 患者治療前與治療后6、12、18、24、36 個月時的用藥評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），治療后各個時間點的用藥評分兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），用藥評分見圖2。LAR 患者治療前與治療后6、12、18、24、36 個月時的生活質(zhì)量評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），治療后各個時間點的生活質(zhì)量評分兩兩比較差異如下：6m-12m：P=0.000；6m-18m：P=0.000；6m-24m：P=0.020；6m-36m：P=0.013；12m-18m：P=1.000；12m-24m：P=0.304；12m-36m：P=0.402；18m-24m：P=1.000；18m-36m：P=1.000；24m-36m：P=1.000。生活質(zhì)量評分見圖3。

圖1 LAR 患者治療前后各時間點癥狀總評分

圖2 LAR 患者治療前后各時間點用藥評分

圖3 LAR 患者治療前后各時間點生活質(zhì)量評分

2.3 鼻黏膜激發(fā)試驗結(jié)果

LAR 患者治療前NAPT 均為陽性，治療6 個月時50%（11/22）的患者已經(jīng)耐受基線濃度的激發(fā)液，治療結(jié)束時100%（22/22）的患者耐受基線濃度的激發(fā)液，77%的患者（17/22）耐受了比基線濃度高10 倍或以上濃度的激發(fā)液，LAR 患者各個時間點NAPT 變應(yīng)原最高耐受濃度見圖4。使用同等濃度激發(fā)液，治療結(jié)束時患者NAPT 激發(fā)后鼻阻力、癥狀評分平均值較治療前激發(fā)后相應(yīng)評分下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。治療前后各時間點NAPT 前后鼻阻力、癥狀評分?jǐn)?shù)據(jù)見表1。

圖4 LAR 患者治療后各時間點鼻黏膜激發(fā)試驗?zāi)苣褪艿淖畲笪輭m螨濃度

2.4 不良反應(yīng)

22 例LAR 患者3 年SCIT 治療共注射946 次，其中嚴(yán)重局部不良反應(yīng)發(fā)生4 次（0.42%），全身不良反應(yīng)發(fā)生12 次（1.27%），其中輕度全身反應(yīng)9 次，中度全身反應(yīng)3 次，無嚴(yán)重全身反應(yīng)、無過敏性休克發(fā)生。局部和全身不良反應(yīng)多發(fā)生在劑量累加階段中后期及維持階段早期，均為速發(fā)型反應(yīng)。

表1 LAR患者治療前后各時間點NAPT前后鼻阻力、癥狀評分比較（激發(fā)液濃度為10000 SQ-U/mL）

3 討論

慢性鼻炎傳統(tǒng)上可分為變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）和非變應(yīng)性鼻炎（non-allergic rhinitis，NAR）[8]，NAR 是非IgE 介導(dǎo)的慢性鼻炎，患者具備典型AR 的臨床表現(xiàn)，但變應(yīng)原SPT 和血清sIgE 檢測均為陰性，即無特異性體質(zhì)。Huggins 等[9]對一組NAR 患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者鼻腔分泌物中檢測到sIgE 且變應(yīng)原NAPT 陽性，提示鼻黏膜局部的變態(tài)反應(yīng)，Rondón 等[10]學(xué)者將這類非特異性體質(zhì)患者的局部變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)稱為LAR，并認(rèn)為它是區(qū)別于AR 的一種獨立的鼻炎類型。SCIT是通過免疫調(diào)節(jié)機制改變AR 自然進(jìn)程的一線治療方法，近期和遠(yuǎn)期療效肯定，因LAR 與AR 有相同的局部Th2 和IgE 介導(dǎo)的細(xì)胞免疫機制，Rondón等[11]對屋塵螨過敏的LAR 患者進(jìn)行了SCIT 隨機雙盲安慰劑對照研究，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，屋塵螨SCIT 治療后患者對NAPT 的耐受性顯著改善，臨床癥狀明顯緩解，藥物使用減少，無全身反應(yīng)報告，證實SCIT 是LAR 一種安全有效的治療方法，但是查閱文獻(xiàn)，國內(nèi)LAR 患者屋塵螨SCIT 治療的長期療效及安全性研究尚未發(fā)現(xiàn)有報道。

本研究使用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑對屋塵螨過敏的LAR 患者進(jìn)行了3 年的SCIT 治療，統(tǒng)計顯示觀察組LAR 患者的平均年齡為32 歲，且40%的LAR 患者鼻眼部癥狀病史超過10 年，這與一項中國華南地區(qū)LAR 患者的臨床特征報道[12]結(jié)果一致。LAR 組患者在免疫治療6 個月時的癥狀總評分較治療前明顯降低，同時對癥藥物的使用顯著減少，生活質(zhì)量明顯改善，與Rondón 報道的結(jié)果相符，在各項癥狀評分中鼻眼、咳嗽癥狀的改善較為明顯，LAR 組患者治療6 個月到治療結(jié)束各個時間點的癥狀評分兩兩比較、藥物評分兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，治療12 個月到治療結(jié)束各個時間點的生活質(zhì)量評分兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示LAR 患者免疫治療12 個月至治療結(jié)束期間主觀療效處于維持狀態(tài)。

NAPT 能確定變應(yīng)原與疾病之間的相關(guān)性，是診斷LAR 的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，鼻分泌物的sIgE 檢測可以作為輔助檢測手段，因目前缺乏鼻分泌物sIgE 的判斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究參考血清變應(yīng)原sIgE 的判斷標(biāo)準(zhǔn)，由于稀釋效應(yīng)或量化前廣泛的樣品處理，導(dǎo)致鼻分泌物檢測的靈敏度較低[13]，因此準(zhǔn)確度有待商榷，本研究采用NAPT 診斷LAR 并檢測免疫治療后的客觀療效，2018 年歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會發(fā)表的鼻黏膜激發(fā)試驗標(biāo)準(zhǔn)化意見書中給出了明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)免疫治療6 個月時50%的患者已經(jīng)耐受基線濃度的激發(fā)液，治療結(jié)束時100%（22/22）的患者耐受了基線濃度的激發(fā)液，77%的患者耐受了比基線濃度高10 倍或以上濃度的激發(fā)液，提示鼻腔黏膜激發(fā)閾值提高，對屋塵螨激發(fā)的耐受性明顯增強，此前的屋塵螨SCIT觀察研究[11]中也得到了類似的結(jié)果。值得注意的是LAR 患者免疫治療6 個月后臨床癥狀的改善雖然處于維持狀態(tài)，但是NAPT 檢查能耐受的屋塵螨濃度仍在逐漸升高，提示LAR 患者免疫治療臨床癥狀的改善與鼻黏膜免疫耐受程度不一定成正相關(guān)。LAR 組患者全身不良反應(yīng)多為輕中型，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，發(fā)生率與國內(nèi)外皮下免疫治療不良反應(yīng)結(jié)果[15-16]相近。

綜上所述，結(jié)合陽性變應(yīng)原NAPT 結(jié)果，具有典型AR 病史和癥狀，但SPT 和血清sIgE 陰性的患者，可確診為LAR，LAR 患者屋塵螨SCIT 治療3年后，癥狀明顯改善，用藥減少，生活質(zhì)量提高，安全性良好。