傳奇生物探路

韓璐

中國創(chuàng)新藥企再一次在世界舞臺嶄露頭角。

美東時間6月5日，生物制藥公司傳奇生物科技股份有限公司（下稱“傳奇生物”）在創(chuàng)立6年后，登上納斯達克，成為了“中國CAR-T上市第一股”，股票代碼“LEGN”。

此次，傳奇生物發(fā)行1842.5萬股ADS，加上承銷商超額認購部分，總募資額約5億美元，每股發(fā)行價為23美元。上市首日，傳奇生物開盤價就達到37美元，較發(fā)行價上漲60.68%，市值接近48億美元。上市募集資金將用于候選項目臨床開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)施建設(shè)、商業(yè)化進程，以及其他項目流動資金使用。

相比動輒百年的制藥巨頭，傳奇生物司齡短，產(chǎn)品仍處于臨床階段，可從股價表現(xiàn)看，并不影響市場對它的期待。

傳奇生物成立于2014年末，是港股上市公司金斯瑞生物科技（01538.HK）旗下細胞治療子公司，也是后者的研發(fā)核心之一。成立之初，便定位為全球性的臨床階段生物制藥公司，致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于腫瘤學(xué)和其他適應(yīng)癥的新型細胞療法，在美國、中國和歐洲共擁有650多名員工。

傳奇生物的第一次驚艷亮相，是在2017年美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上，其CAR-T細胞療法BCMA憑借100%的客觀緩解率，讓行業(yè)認識了這家企業(yè)。

在2019年美國血液學(xué)會（ASH）年會上，傳奇生物首次公布了研究性BCMA CAR-T細胞療法在美國的最新臨床試驗數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，這種針對復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的細胞療法，總緩解率（ORR）達到100%。在剛結(jié)束的2020年ASCO會議上，傳奇生物更新后的臨床數(shù)據(jù)顯示，從總緩解率（ORR）以及劑量使用上，結(jié)果均優(yōu)于另一家納斯達克上市公司Bluebird Bio的表現(xiàn)。

一戰(zhàn)成名的臨床表現(xiàn)，使傳奇生物在中美兩地一路披荊斬棘。2018年3月獲得中國食品藥品監(jiān)督局確證性臨床實驗批件;2019年4月3日，JNJ-68284528（LCAR-B38M）獲得歐洲藥品管理局（ EMA）優(yōu)先藥物認定（PRIME）資格，成為中國首個獲得歐洲藥品管理局（EMA）優(yōu)先藥物認定（PRIME）資格認證的CAR-T產(chǎn)品;2019年12年，獲得美國FDA突破性療法認定。

獲批之路步步為營，傳奇生物也獲得了同行加持。2017年與2020年，傳奇生物分別宣布與強生以及Noile-Immune 生物技術(shù)公司達成研發(fā)、生產(chǎn)等方面的合作。

實際上，傳奇生物所聚焦的細胞治療領(lǐng)域，被譽為未來醫(yī)學(xué)的第三大支柱。只是，截至目前僅兩款產(chǎn)品上市，對全世界來說，都屬于腫瘤以及自身免疫疾病的全新療法。

在納斯達克上市，對于傳奇生物而言，是里程碑，也是一次新試煉。

《21CBR》記者專訪了金斯瑞生物科技股份有限公司創(chuàng)始人、主席兼首席行政官、傳奇生物科技股份有限公司主席章方良博士，他是杜克大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)博士，此前于美國先靈葆雅公司從事研發(fā)工作。這位科學(xué)家創(chuàng)業(yè)者，如何看待公司所面對的技術(shù)、產(chǎn)品、政策與商業(yè)化的多重摸索與探路？

十年積累

2002年，我在美國新澤西州創(chuàng)立了金斯瑞生物，經(jīng)過18年的發(fā)展，現(xiàn)已建立四大平臺，包括：細胞治療平臺、生物藥品受托發(fā)展及制造機構(gòu)（CDMO）平臺、受托研究機構(gòu)（CRO）平臺及工業(yè)合成產(chǎn)品平臺。到2014年南京傳奇成立時，我們在抗體合成、基因治療、細胞培養(yǎng)技術(shù)等方面有了10多年的積累，也有了人才與團隊積累。

選擇CAR-T領(lǐng)域，與該項技術(shù)出色的療效有關(guān)。尤其是2012年，美國一位5歲的急性淋巴性白血病患者Emily，作為首位接受CAR-T細胞治療領(lǐng)域的患者，加入了賓夕法尼亞大學(xué)的CART-19臨床試驗，治療后顯示體內(nèi)的癌細胞已徹底消失，并且度過了五年生存期，幾乎可以判定癌癥治愈。

基于這項臨床事實，我們決定進入CAR-T技術(shù)領(lǐng)域。

現(xiàn)有的腫瘤治療方法，按照發(fā)展階段，第一類是手術(shù)，很直接;第二類是放、化療，藥物有毒性，會傷害人體免疫系統(tǒng);第三類是靶向治療，毒性減少，針對病灶靶點，影響范圍小;第四類，免疫治療，細胞治療就是一種免疫療法。

人體內(nèi)一種名為T細胞的免疫細胞，本身可以防止癌癥細胞變異、防治病毒。CAR-T技術(shù)就是將T細胞分離出來，使用慢病毒對T細胞進行改造，類似于給T細胞增加“GPS”系統(tǒng)，使T細胞能夠認識、追蹤癌細胞，并且進行攻擊，從而達到治療癌癥的目的。

從療效看，細胞治療的效果更顯著，因此更受業(yè)界關(guān)注。一般靶向治療，單個瘤種的緩解率大概在20%左右，就是100個患者中，對其中20人起作用。而CAR-T治療，根據(jù)我們2020年6月份在美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上公布的最新一期數(shù)據(jù)顯示，治療多發(fā)性骨髓瘤的LCAR-B38M/JNJ-4828美國臨床29名骨髓癌病例中，總緩解率（ORR）達到了100%，嚴格的完全緩解（sCR）達到了86%。

與其他針對多發(fā)性骨髓瘤潛在治療的靶標相比，傳奇生物的BCMA CAR-T靶標有其特殊性。我們利用納米抗體的特點，可以同時靶向兩個不同的結(jié)合位點，與傳統(tǒng)單向靶標相比，治療效果更有力，在臨床表現(xiàn)上就有優(yōu)勢。

2017年6月，傳奇生物參加了美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO），首次公布了研究性BCMA CAR-T細胞療法在美國的臨床試驗最新數(shù)據(jù)，100%的客觀緩解率引起國際關(guān)注，不少制藥巨頭開始與我們洽談關(guān)于CAR-T領(lǐng)域的合作。相比成熟藥企，傳奇生物的海外商業(yè)化以及臨床研發(fā)能力尚顯薄弱，與其合作一直在計劃之中。

最后，我們選擇了強生，一方面是因為他們的開放與務(wù)實。另外，強生在骨髓瘤領(lǐng)域耕耘多年，相關(guān)領(lǐng)域產(chǎn)品占全球市場第二，近年來也在持續(xù)進行相關(guān)臨床試驗，這方面的能力與我們很匹配。2017年12月，我們與強生公司簽訂了一項全球合作和許可協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化治療多發(fā)性骨髓瘤的LCAR-B38M/JNJ-4828。

另外，楊森向金斯瑞支付了3.5億美元首期款及后續(xù)里程碑付款，創(chuàng)下了彼時中國藥企對外專利授權(quán)首付款最大金額紀錄及合作最優(yōu)條件。商業(yè)化方面，大中華區(qū)楊森和傳奇生物以3：7的比例共同承擔成本和分享收益，在其他地區(qū)則按5：5比例分。

今年5月，我們又與Noile-Immune生物技術(shù)公司（Noile）合作。雙方達成關(guān)于Noile公司 PRIME技術(shù)的授權(quán)和合作協(xié)議。根據(jù)此協(xié)議，傳奇生物將使用Noile的PRIME技術(shù)來增強CAR-T和TCR-T，以及病人T細胞的擴增和向腫瘤趨化的能力。

步入快軌

從金斯瑞到傳奇生物，是業(yè)務(wù)的延續(xù)。未來十年，金斯瑞繼續(xù)聚焦于生物技術(shù)的四大領(lǐng)域。傳奇生物的上市，意味著金斯瑞集團的業(yè)務(wù)發(fā)展已進入快車道，同時，對于我們成為全球細胞/基因治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者之一的發(fā)展目標，亦是助力。

傳奇生物接下來要面對的挑戰(zhàn)是，CAR-T作為一項治療技術(shù)，在細胞制備或者技術(shù)突破上沒有太大問題，而在于能否建立有序的審批與監(jiān)管制度。

藥品研發(fā)屬于管制行業(yè)，原先屬于研究者發(fā)起的臨床試驗，如果要商業(yè)化，需要向每個國家的藥品管理局做正式報批。

我們最初開展臨床試驗并且獲得有效數(shù)據(jù)時，國內(nèi)針對細胞療法的藥品報批政策尚未落地，2017年12月22日，國家藥監(jiān)局才正式頒布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，確定了細胞作為藥品而非技術(shù)進行申報的原則，國內(nèi)對細胞免疫療法的監(jiān)管步入正軌。

我們在此之后重新按照要求，整理病例數(shù)據(jù)，進行臨床申請。2018年3月初，傳奇生物收到由國家食品藥品監(jiān)督管理局授出的有關(guān)LCAR-B38M CAR-T細胞制劑用于自體回輸?shù)呐R床試驗批件，成為國內(nèi)首個獲批臨床的CAR-T療法。

在2017年至2019年兩年間，我們近百人的臨床病例，分別在美國、中國、歐洲、日本等各個國家進行相應(yīng)報批。

國內(nèi)目前的審批流程，主要集中在藥企臨床試驗的申請。下一步批準上市過程，還需要很多文件，包括質(zhì)量指標、生產(chǎn)GMP要求等，這些文件和審批要求還在逐步成型的過程中。細胞療法作為藥品，本身與小分子、抗體藥性質(zhì)不同，很多文件需要重新制定，與既往類別的對比性不強，我們也有向監(jiān)管部門提出顧慮和意見。

比如2019年，國家衛(wèi)健委發(fā)布關(guān)于征求《體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）（征求意見稿）》，明確醫(yī)療機構(gòu)作為責(zé)任主體，進行體細胞治療等新技術(shù)的臨床研究，獲得安全有效性數(shù)據(jù)后，可以申請臨床應(yīng)用并收費等問題。

在我們看來，CAR-T的制備過程非常復(fù)雜，有多達40項的質(zhì)量檢驗，醫(yī)療機構(gòu)如果不進行質(zhì)檢就進入臨床應(yīng)用，風(fēng)險巨大。另外，如果醫(yī)療機構(gòu)未經(jīng)過臨床試驗開展研究，就批準生產(chǎn)藥物，也不具備規(guī)模化生產(chǎn)的能力，其實不利于技術(shù)的創(chuàng)新與改進。作為藥企，我們每一個產(chǎn)品都會計劃開發(fā)下一代。

我們向監(jiān)管層反饋一些中國市場的特殊情況，部分意見已被采納。2019年，國家衛(wèi)健委頒布了《體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》，進一步規(guī)范了細胞療法的開發(fā)與監(jiān)管原則。我們希望整個政策制定的方向和宗旨，能推動中國細胞治療行業(yè)的發(fā)展和壯大。

商業(yè)化之路

中國正在成為細胞治療的熱土。對比中美兩國的CAR-T試驗，在臨床數(shù)量上，中國超過美國。區(qū)別在于，中國的很多臨床試驗是研究者發(fā)起的，美國的很多臨床試驗是商業(yè)公司發(fā)起的，所以不能簡單直接用數(shù)據(jù)對比。

在規(guī)范性上，商業(yè)公司開展的臨床試驗，經(jīng)過FDA批準，臨床試驗成本投入、工作流程各方面更規(guī)范嚴格。而研究者發(fā)起的試驗，相比商業(yè)公司，規(guī)范程度沒有那么強。從創(chuàng)新性上來看，我們沒有落后。至于全行業(yè)看誰優(yōu)誰劣，最終藥物研發(fā)還需要大量經(jīng)費與時間的投入。

從臨床成本看，國內(nèi)的研發(fā)人員成本相對國外會低一些，隨著人才競爭加劇，成本在快速上升。醫(yī)院臨床環(huán)節(jié)收費可能稍微低一些，但整體要按照國內(nèi)監(jiān)管政策要求，到最后獲批上市，所花費的成本并不低。

傳奇生物希望成為中國第一家獲批且自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，每一步申報與審批都在計劃中。2019年4月，JNJ-68284528（LCAR-B38M）成為中國首個獲得歐洲藥品管理局（EMA）優(yōu)先藥物認定（PRIME）資格認證的CAR-T產(chǎn)品。2019年12年，獲得美國FDA突破性療法認定。

我們是國內(nèi)新藥研發(fā)歷史上，第二家獲得FDA突破性療法認定的藥企。FDA的認證，一方面認可了傳奇生物目前臨床試驗的效果，也證明該療效超過了過去的產(chǎn)品，在一些關(guān)鍵性疾病上能產(chǎn)生突破性治療效果，相當于同類產(chǎn)品最優(yōu)（Best-in-Class）。

我們的目標是在2021年完成美國或中國的新藥審批上市，在此之前，努力將中美臨床試驗完成。

對于商業(yè)化來說，美國現(xiàn)在有諾華與KitePharma的兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，商業(yè)化路徑已經(jīng)打開。從價格上看，現(xiàn)有CAR-T治療價格接近40萬美元（諾華Kymriah售價47.5萬美元，Yescarta售價37.3萬美元）。在美國，同期治療相應(yīng)疾病的抗體藥物，價格也接近15萬美元/年，按照通常兩年治療期，費用相差不多。

在國內(nèi)市場，現(xiàn)在很難預(yù)估價格，因為中國的藥物定價體系與美國不一樣。在美國，藥物定價是遵循療效與市場定價，取決于藥品實際創(chuàng)造價值多少。而國內(nèi)定價需要政府審批。其次，我們畢竟還是發(fā)展中國家，支付能力與美國不同，整體定價可能會比國外要低一些。但中國人口幾乎是美國的5倍，從市場容量上，對企業(yè)是一種支撐。我們的CAR-T產(chǎn)品還沒有到定價階段，若參照國外，相信商業(yè)化路徑不會存在太大問題。