昂貴的抗胃癌新藥

韓璐

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院， 劉寶瑞教授剛查完房，心情稍感寬慰，一位晚期肺癌患者調整了治療方案，改為以免疫治療為基礎，有了初步效果，患者全身的病灶都在回縮。

2018年6月，國內首個免疫腫瘤藥物“歐狄沃”（納武利尤單抗，俗稱“O藥”）獲批，第一個適用瘤種就是肺癌，在華上市滿2年前夕，又多了一個適用的癌種。

今年3月，百時美施貴寶（BMS）的這款PD-1抑制劑，由國家藥品監督管理局正式批準，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發性胃或胃食管連接部腺癌患者。

這是內地目前唯一獲批用于晚期胃癌治療的免疫腫瘤藥物，且經III期臨床研究證實，能讓中國晚期胃癌患者顯著獲益。之前，晚期胃癌的治療藥物屈指可數，療效也存在局限，眾多患者求藥無門，如今情況終于有了改觀，多了一個延長生存期的選擇。

“得益于中國政府加快創新藥物審評審批，‘O藥在中國每年都斬獲一個新的適應癥?！盉MS中國大陸及香港地區總經理陳思淵告訴《21CBR》記者。

胃癌——這種國內高發的癌種，已進入新的治療階段，卻也出現了新的挑戰。

高發難治

在中國，胃癌是僅次于肺癌的第二大癌種。

2018年，中國新發胃癌病例數45.6萬，死亡病例數39萬，分別占全球胃癌發病數與死亡數的44%與50%。全球一半的胃癌死亡病例，發生在中國。

劉寶瑞研究胃癌治療多年，他總結，胃癌在中國高發有三大特點。

○發病率高：有環境、飲食結構、飲食習慣（煙熏、腌制品、燒烤）等多種原因。

○發現時間晚，發展速度快：作為消化系統的重要器官之一，胃具有暫時儲存食物并蠕動進行物理性消化的功能，由于胃壁薄又一直蠕動，腫瘤也會隨之移動，癥狀很難感知到，有的直到晚期都毫無感覺，80%的胃癌患者確診時已是進展期。

○高度異質性：病灶位置不統一，癌細胞特點不同。

胃癌治療困難，常規的抗腫瘤手段難以遏制腫瘤的生長，或有一定療效，也未必能轉化為生存延長。

劉寶瑞告訴《21CBR》記者，早期與晚期病例加總（包含術后相對早期的病例），胃癌患者五年生存率一直徘徊在40%左右，非常難提高;如果患者已經無法進行手術，五年生存率一般不會超過5%。

大部分不能做手術的晚期胃癌患者，如果不干預、不治療，中位生存時間通常為3-6個月;化療可將治療時間延長到9-11個月左右。整體而言，單憑傳統化療，中位生存期很難超過一年。

胃癌治療講究細分和個體化治療，在手術、放療與化療之外，靶向藥物則是近年來的進步，其療法的作用機理一脈相承，就是直接攻擊癌細胞。“靶向藥方面，成功的只有抗HER-2單克隆抗體。目前，對于HER-2陽性的患者，對應的靶向藥物已被列為常規治療手段。此外，抗血管生成藥物在胃癌臨床治療上也有些許療效?！眲毴鹫f。

即便使用分子靶向藥物，理想效果只能延長到14-16個月，中位生存時間僅延長4個月左右，況且，靶向藥用于胃癌治療必須符合HER-2靶點陽性，這部分病人在中國不超過10%。

“治療晚期胃癌患者，傳統藥物一般一個方案用4次，后幾次從某種程度上來說意義并不大，引起的腫瘤退縮也是曇花一現，很快又會有進展?！眲毴鸶嬖V《21CBR》記者。

“免疫”療法

以新獲批晚期胃癌適應癥的歐狄沃為代表，這類免疫腫瘤藥物的作用原理另辟蹊徑，以激活人體免疫力來持續殺傷腫瘤。歐狄沃是全球最早獲批的PD-1類藥物，已成為多種腫瘤的治療選擇并有多年的臨床應用。

1994年，日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo）發現了一種新基因，一旦其被激活，免疫系統的T細胞就會被抑制，他將其命名為PD-1（Programmed cell death protein -1，程序性細胞死亡蛋白-1）。2000-2002年期間，出生于福州的美籍科學家陳列平等加入研究，證實了PD-1與腫瘤之間的關系。

簡單說，正常人體每天都會產生癌細胞，人類自身免疫系統本可以將其殺滅，一旦PD-1信號激活，自身免疫系統作用就會受阻。于是，只要阻斷PD-1信號，恢復人類體內的T細胞，啟動免疫反應，就有希望抗擊腫瘤。

2014年7月，首個PD-1抑制劑歐狄沃正式獲批，此后6年，在全球超過65個國家和地區獲批了11個瘤種，成為多種腫瘤的治療選擇。

“臨床上，任何一種‘武器在腫瘤上獲得突破后，都會在胃癌上試一試，常常屢試屢敗，成功的很少。”劉寶瑞教授說。

那么，對付胃癌，免疫治療成效如何呢？

劉寶瑞教授解釋，新的免疫治療藥物能獲批用于晚期胃癌治療，是因為已有臨床研究的證據支持。

這是基于一項多中心III期名為ATTRACTION-2的臨床研究結果，該試驗納入的病例均為東亞人群，包括日本、韓國和中國臺灣的患者。與對照組相比，歐狄沃可使一年生存率翻倍，達27.3%。在晚期胃癌治療的臨床數據上，“O藥”治療組可降低死亡風險38%，對于治療組中獲益的患者來說，61.3%的患者生存期延長到2年以上;患者一旦獲益（完全或部分緩解），61.3%患者的生存期可延長至兩年以上。

此外，該研究的亞組結果顯示，中國臺灣人群數據與整體人群結果一致，與對照組相比，歐狄沃可顯著降低死亡風險達51%，這就明確了其對于中國胃癌患者的附加價值。

陳思淵告訴《21CBR》記者，作為首個將免疫治療藥物惠及中國的企業，BMS重視本土數據，因地制宜并盡可能多地提供強有力確鑿證據，這些數據在獲批中發揮了重要作用。

據悉，BMS目前已在中國內地開展超過30項的免疫腫瘤臨床研究，其中大多數為III期名為ATTRACTION-2的臨床研究，覆蓋胃癌、肝癌、食管癌、結腸癌在內的多個消化道瘤種。