新型碳青霉烯類抗菌藥物亞胺培南/雷巴坦的研究進展

馬攀 陳勇川

摘 要 目的：了解新型碳青霉烯類抗菌藥物亞胺培南/雷巴坦的藥物特點，為其臨床應用提供參考。方法：以“亞胺培南”“雷巴坦”“β-內酰胺酶抑制劑”“臨床研究”“Imipenem”“Relebactam”“Beta-lactamase inhibitors”“Clinical research”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中組合查詢2009年1月-2019年12月發表的相關文獻，對亞胺培南/雷巴坦的化學結構、作用機制、抗菌活性、藥動學、臨床研究、安全性等方面進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻85篇，其中有效文獻37篇。亞胺培南化學結構中含有碳青霉烯環，對各種細菌的青霉素結合蛋白具有良好的親和力;雷巴坦化學結構與阿維巴坦相似，對A類β-內酰胺酶（如超廣譜β-內酰胺酶、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）和C類β-內酰胺酶均顯示出良好活性。亞胺培南與青霉素結合蛋白結合，阻礙細菌細胞壁黏肽的合成，破壞細胞壁結構，改變滲透壓，從而導致細胞溶解，達到殺菌作用;雷巴坦作用機制尚不明確，推測與阿維巴坦相似。亞胺培南對大多數細菌具有較好的抑制作用，加入雷巴坦后可增強其抗菌活性（如肺炎克雷伯菌和耐藥銅綠假單胞菌）。雷巴坦單用或聯合亞胺培南使用時的藥動學參數相近，明確了兩者聯合用藥的可行性;臨床上超過90%的碳青霉烯耐藥菌株對亞胺培南/雷巴坦（500 mg/250 mg）敏感。另外，已完成的臨床研究也證實亞胺培南/雷巴坦具有良好的抗菌效果和安全性。隨著該藥臨床研究的深入，后續可對更多臨床療效和安全性數據進行評估，從而為新型碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用提供參考。

關鍵詞 亞胺培南/雷巴坦;碳青霉烯類;革蘭氏陰性菌;β-內酰胺酶抑制劑;臨床研究

多重耐藥菌已遍布全球，是導致臨床感染患者高病死率的重要原因[1-3]。對于多重耐藥菌的特殊感染患者，如免疫功能低下或危重癥患者，及時給予適當的抗菌治療是提高其存活率的關鍵[4]。碳青霉烯類抗菌藥物的抗菌活性和抗菌譜是所有β-內酰胺類抗菌藥物中最強和最廣的，因此，通常將其用于治療嚴重、復雜和多重耐藥菌感染的患者[5-6]。近年來，碳青霉烯類抗菌藥物在全球范圍內的使用量不斷增加，使得細菌對其耐藥性也逐漸增加[3]。為了克服其耐藥性，將碳青霉烯類抗菌藥物與適當的β-內酰胺酶抑制劑組成復合制劑是一種新的治療策略。

細菌對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥最常見的機制是產生碳青霉烯酶，如腸桿菌科細菌發生耐藥的原因與產生A類[如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPCs）]、B類（如IMP、NDM）和D類（如OXA）β-內酰胺酶有關[7]。另外，多重耐藥還與其他耐藥機制有關，如膜孔蛋白缺失以及主動外排機制等[8]。由此推測，加入β-內酰胺酶抑制劑可能會恢復碳青霉烯類抗菌藥物對產酶非敏感細菌的活性。

雷巴坦是一種新型的β-內酰胺酶抑制劑，對A類β-內酰胺酶如超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）、KPCs和頭孢菌素酶（如AmpC酶）均顯示出良好的體外抑制活性[9];其與亞胺培南聯用可恢復亞胺培南對耐藥菌株的抗菌活性，如已有研究證明，雷巴坦能增加亞胺培南對銅綠假單胞菌的活性，且對產KPCs的菌株作用更加明顯[7-8]。注射用亞胺培南/雷巴坦，是雷巴坦與碳青霉烯類抗菌藥物的第一個復合制劑，于2019年7月被美國FDA批準用于治療成人復雜性腹腔感染和尿路感染[10]。另外，該藥用于治療細菌性肺炎（如醫院獲得性肺炎、呼吸機相關肺炎等）的Ⅲ期臨床研究均已完成，結果顯示其與哌拉西林/他唑巴坦療效相當，且不良反應發生率更低[11]。由此可知，亞胺培南/雷巴坦在治療細菌感染具有良好的應用前景。基于此，筆者以“亞胺培南”“雷巴坦”“β-內酰胺酶抑制劑”“臨床研究”“Imipenem”“Relebactam”“Beta-lactamase inhibitors”“Clinical research”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、PubMed等數據庫中組合查詢2009年1月-2019年12月發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻85篇，其中有效文獻37篇。現對亞胺培南/雷巴坦的化學結構、作用機制、抗菌活性、藥動學、臨床研究、安全性等方面進行綜述，以期為新型碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用提供參考。

1 亞胺培南/雷巴坦的化學結構

亞胺培南的化學名為（5R，6S）-6-[（1R）-1-羥乙基]-3-[[2-[（亞氨基甲基）氨基]乙基]硫代]-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，分子量為317.36，其化學結構見圖1A。其結構中含有碳青霉烯環，對各種細菌的青霉素結合蛋白（PBPs）具有良好親和力，且抗菌譜廣、抗菌作用強;但當其單獨使用時，在體內的穩定性較差，約80%以上可被腎細胞膜產生的腎脫氫輔酶1（DHP-1）分解破壞[6]。西司他丁是DHP-1抑制劑，本身無抗菌作用，但可保護亞胺培南不被DHP-1破壞，使亞胺培南在尿液中的回收率提高至70%～80%[6];另外，西司他丁還可阻止亞胺培南進入腎小管上皮組織，從而減輕亞胺培南的腎毒性，且不影響其藥動學過程。臨床上一直使用亞胺培南和西司他丁的復合制劑，故后文中的亞胺培南，均指亞胺培南/西司他丁。

雷巴坦是一種新型的非β-內酰胺類、二氮雙環辛烷類β-內酰胺酶抑制劑，分子量為348.38，其化學結構見圖1B。其在結構上與阿維巴坦（與頭孢他啶聯合使用的一種β-內酰胺酶抑制劑，化學結構見圖1C）相似[12-13]，故推測其與阿維巴坦具有類似的活性。

2 亞胺培南/雷巴坦的作用機制

亞胺培南與其他β-內酰胺類抗菌藥一樣，通過與PBPs結合，阻礙細菌細胞壁黏肽的合成，破壞細胞壁結構，改變細胞質滲透壓，從而導致細胞溶解，達到殺菌的作用[6]。與其他β-內酰胺酶抑制劑如他唑巴坦、克拉維酸和舒巴坦相比，雷巴坦與亞胺培南聯合具有協同作用，特別是對KPCs和AmpC，亞胺培南/雷巴坦能抑制A類β-內酰胺酶如TEM型、SHV型、CTX-M型ESBLs和KPCs以及AmpC[7-8，14]。但是，雷巴坦對鮑曼不動桿菌產生的D類β-內酰胺酶（如OXA）及B類β-內酰胺酶（如MBL）的抑制作用較弱或者無抑制作用[9，12]。目前，雷巴坦的作用機制尚無明確報道，但因其化學結構與阿維巴坦相似，故推測其作用機制可能與阿維巴坦類似[13，15-16]。相關研究比較了雷巴坦與其他β-內酰胺酶抑制劑的抑酶活性[9，17-20]，詳見表1。

3 亞胺培南/雷巴坦的抗菌活性

亞胺培南對大多數厭氧菌表現出極好的抗菌活性[21-22]，且雷巴坦的加入并不會對其活性產生明顯影響。對于革蘭氏陰性需氧菌，亞胺培南也同樣具有良好的抗菌活性，加入雷巴坦后其抗菌活性可能會增強[8]。對于亞胺培南不敏感的菌株如產ESBLs、KPCs菌株以及多藥耐藥菌株，加入雷巴坦可使產KPCs的肺炎克雷伯菌抑制50%菌株的最低抑菌濃度（MIC50）從原來的16 ?g/mL降低至0.125 ?g/mL;使產AmpC的腸桿菌屬細菌的MIC50從原來的0.5 ?g/mL降低至0.125 ?g/mL;使產AmpC的銅綠假單胞菌的MIC50從原來的2 ?g/mL降低至1 ?g/mL;使產ESBLs的非蛋白腸桿菌屬細菌的MIC50從原來的≥8 ?g/mL降低至≤0.25 ?g/mL[8，23-24]。但加入雷巴坦后對鮑曼不動桿菌、黃桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌的抗菌活性并未增強，其原因與其耐藥性較強有關[25]。

臨床上常見的革蘭氏陰性耐藥菌主要為腸桿菌和銅綠假單胞菌[26]。參考相關文獻[8，14，23-24]，歸納亞胺培南和亞胺培南/雷巴坦對表達特異性β-內酰胺酶的革蘭氏陰性菌的體外活性，詳見表2。

由表2可知，雷巴坦并沒有增強亞胺培南對產B類β-內酰胺酶（如IMP、VIM和NDM）細菌、產OXA-23鮑曼不動桿菌的抗菌活性，可微弱增強亞胺培南對產OXA-48的肺炎克雷伯菌和耐亞胺培南非蛋白腸桿菌屬細菌的抗菌活性。但是，雷巴坦可顯著提高亞胺培南對產A類β-內酰胺酶（如ESBLs、KPCs）肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬等耐藥菌和耐藥銅綠假單胞菌的抗菌活性[8，14]。

另有研究發現，亞胺培南/雷巴坦對從美國醫院重癥監護病房患者下呼吸道感染標本分離的對β-內酰胺類不敏感和耐多藥的革蘭氏陰性桿菌具有很強的體外活性[27]，由此為重癥監護病房下呼吸道感染患者提供了一個有價值的治療選擇。

4 亞胺培南/雷巴坦的藥動學

成人單獨靜脈注射亞胺培南（500 mg）后體內的藥動學參數為：最大血藥濃度（cmax）約為30～35 mg/L，藥時曲線下面積（AUC）約為42.2 mg·h/L，消除半衰期（t1/2）為1 h，表觀分布容積（Vd）約為0.23～0.31 L/kg，血漿蛋白結合率為20%[6]。研究者利用3組已完成的健康成人Ⅰ期臨床試驗的數據[28-30]，建立雷巴坦聯用亞胺培南的人群藥動學模型，結果顯示，雷巴坦單用或聯用亞胺培南時的藥動學參數相近，詳見表3。

另外亦有研究證明，雷巴坦聯合亞胺培南對各自的藥動學特征均無影響，且兩者的t1/2相近，表明可進行聯合給藥[31]。

雷巴坦至少有90%以原型藥物通過腎清除，CL為5.3～9.1 L/h，t1/2為1.2～2.1 h。在老年和腎損害受試者中有較高的藥物暴露概率，如老年受試者給藥125 mg雷巴坦后，與健康成人比較，其AUC由14.9 mg·h/L增加到17.1 mg·h/L;給藥250 mg后，其AUC由28.6 mg·h/L增加到30.0 mg·h/L。腎損害受試者藥物暴露更明顯，如給藥125 mg雷巴坦后，與健康成人比較，其AUC由14.9 mg·h/L增加到25.2 mg·h/L[28-30]。Rizk ML等[32]對不同受試者的藥動學研究顯示，雷巴坦CL隨著受試者腎功能下降而降低。在1項體外中空纖維感染模型研究中發現，雷巴坦（250 mg）與亞胺培南（500 mg）聯用能達到最大抑菌效果[33]。另有研究對成年健康志愿者和細菌感染患者靜脈注射亞胺培南/雷巴坦后的群體藥動學參數進行分析，結果發現，臨床上大多數細菌對該藥敏感，建議使用亞胺培南/雷巴坦的劑量為500 mg/250 mg，且對腎損害患者用藥時，劑量須進行調整[34]。

5 亞胺培南/雷巴坦的臨床研究

迄今為止關于亞胺培南/雷巴坦所完成的臨床研究包括2項Ⅱ期臨床研究和2項Ⅲ期臨床研究，詳見表4。

Lucasti C等[35]的研究評估了亞胺培南/雷巴坦治療復雜性腹腔感染的有效性、耐受性和安全性。研究將351名受試者分為3組，分別為亞胺培南/雷巴坦組（500 mg/250 mg）、亞胺培南/雷巴坦組（500 mg/125 mg）、亞胺培南組（500 mg），分別接受亞胺培南/雷巴坦聯用或亞胺培南單用治療，每6 h靜脈滴注1次（滴注時間為30 min），療程為4～14 d。另外，對腎功能不全和/或低體質量者按照說明書的要求調整亞胺培南的劑量，并按比例調整雷巴坦的劑量。觀察的主要終點為受試者的臨床緩解率。臨床緩解率的評估是基于患者的臨床癥狀/體征情況，包括全身炎癥反應的表現（如發燒、白細胞計數升高、血壓下降、脈搏/呼吸頻率增加、低氧血癥和/或精神狀態改變）和與復雜性腹腔感染相關的癥狀與體征（如腹痛和/或壓痛、腹壁僵硬、腹部腫塊或腸梗阻）。停止給藥后，亞胺培南/雷巴坦兩組受試者的臨床緩解率分別為96.3%和98.8%，均高于亞胺培南組（95.2%）。結果表明，2種劑量的雷巴坦與亞胺培南聯用，患者耐受性均較好，并表現出與單用亞胺培南相似的安全性。其中，250 mg劑量的雷巴坦能使大多數腎功能正常或受損的患者達到治療窗，且對臨床上超過90%的碳青霉烯耐藥菌株敏感，由此推薦250 mg劑量的雷巴坦與亞胺培南聯用。

Sims M等[36]比較了雷巴坦聯合亞胺培南在患有復雜性尿路感染或急性腎盂腎炎的成年患者中的有效性、安全性和耐受性。試驗將302名受試者分為亞胺培南/雷巴坦組（500 mg/250 mg）、亞胺培南/雷巴坦組（500 mg/125 mg）、亞胺培南（500 mg）+安慰劑組，每6 h靜脈滴注1次，療程為4～14 d。最終有298名受試者進行了治療，230名（77.2%）受試者進行了微生物學評價。觀察的主要終點為受試者的臨床緩解率。結果，分別有71、79、80名受試者進行了微生物學評價，3組患者臨床緩解率分別為95.5%、98.6%、98.7%，不良反應發生率分別為28.3%、29.3%、30.0%。該研究表明，2種劑量的雷巴坦與亞胺培南聯用，患者耐受性均較好，并表現出與亞胺培南單用相似的安全性，且高度耐藥的病原菌對亞胺培南/雷巴坦（500 mg/250 mg）敏感。

Motsch J等[37]比較了亞胺培南/雷巴坦與黏菌素+亞胺培南治療對亞胺培南不敏感的細菌感染（包括醫院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎、復雜性尿路感染、復雜性腹腔感染）的療效和安全性。最終納入47名符合條件的患者，并將其分為亞胺培南/雷巴坦組和黏菌素+亞胺培南組。觀察的主要終點為微生物改良意向人群的總體反應率。結果顯示，各組患者微生物改良意向人群的總體反應良好，反應率分別為71%、70%;治療后腎毒性發生率分別為10%、56%，不良反應發生率為16%、31%，嚴重不良反應發生率分別為10%、31%。由此可知，與黏菌素+亞胺培南比較，亞胺培南/雷巴坦治療醫院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎、復雜性尿路感染、復雜性腹腔感染的效果更好、安全性更高。

另外一項臨床研究[11]在2019年4月完成，比較了亞胺培南/雷巴坦與哌拉西林/他唑巴坦對醫院獲得性細菌性肺炎或呼吸機相關性細菌性肺炎患者的安全性、耐受性和療效。該項研究結果的最新記錄已于2020年4月16日公布在ClinicalTrials.gov網站，但目前相關文獻尚未刊出。

6 亞胺培南/雷巴坦的不良反應

亞胺培南/雷巴坦在所有臨床研究中[28-30，35-37]均顯示出良好的藥物安全性，其嚴重不良反應發生率低，受試者報告的不良反應較輕微，主要發生在神經系統（如頭痛、嗜睡、頭暈、血管迷走神經發作）、胃腸系統（如惡心、嘔吐、腹瀉）、皮膚系統（如皮疹）、呼吸系統（如鼻塞）等，以及給藥部位各種反應（如插管部位疼痛、注射部位肌肉刺激等）、各類檢查的指標異常（如肌酐升高、轉氨酶升高等），但整體耐受性良好，且大部分為一過性不良反應。

7 結語

作為新一代的β-內酰胺酶抑制劑，雷巴坦的抑酶作用顯著且廣泛，能增強亞胺培南的抗菌活性，對臨床上超過90%的碳青霉烯耐藥菌株敏感，這為臨床應對日益嚴重的多重耐藥細菌感染治療提供了新的選擇。隨著該藥臨床研究的深入，后續可對更多臨床療效和安全性數據進行評估，從而為新型碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應用提供參考。

參考文獻

[ 1 ] MUNOZ-PRICE LS，POIREL L，BONOMO RA，et al.Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases[J]. Lancet Infect Dis，2013，13（9）：785-796.

[ 2 ] CERCEO E，DEITELZWEIG S B，SHERMAN B M，et al.Multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections in the hospital setting：overview，implications for clinical practice，and emerging treatment options[J]. Microb Drug Resist，2016，22（5）：412-431.

[ 3 ] ROTTIER WC，AMMERLAAN HS，BONTEN MJ. Effects of confounders and intermediates on the association of bacteraemia caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae and patient outcome：a meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother，2012，67（6）：1311-1320.

[ 4 ] ZILBERBERG MD，SHORR AF，MICEK ST，et al. Multi- drug resistance，inappropriate initial antibiotic therapy and mortality in Gram-negative severe sepsis and septic shock：a retrospective cohort study[J]. Crit Care，2014.DOI：10.1186/s13054-014-0596-8.

[ 5 ] NICOLAU DP. Carbapenems：a potent class of antibiotics[J]. Expert Opin Pharmacother，2008，9（1）：23-37.

[ 6 ] ZHANEL GG，WIEBE R，DILAY L，et al. Comparative review of the carbapenems[J]. Drugs，2007，67（7）：1027- 1052.

[ 7 ] LOB SH，HACKEL MA，KAZMIERCAZK KM，et al. In vitro activity of imipenem-relebactam against Gram-negative bacilli isolated from patients with lower respiratory tract infections in the United States in 2015：results from the SMART global surveillance program[J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2017. DOI：10.1016/j.diagmicrobio.2017. 02.018.

[ 8 ] LIVERMORE DM，WARNER M，MUSHTAQ S. Activity of MK-7655 combined with imipenem against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa[J]. J Antimicrob Chemother，2013，68（10）：2286-2290.

[ 9 ] WONG D，VAN DUIN D. Novel beta-lactamase inhibitors：unlocking their potential in therapy[J]. Drugs，2017，77（6）：615-628.

[10] THAKARE R，DASGUPTA A，CHOPRA S. Imipenem/cilastatin sodium/relebactam fixed combination to treat urinary infections and complicated intra-abdominal bacterial infections[J]. Drugs Today （Barc），2020，56（4）：241- 255.

[11] U.S. National Library of Medicine. Imipenem/relebactam/cilastatin versus piperacillin/tazobactam for treatment of participants with bacterial pneumonia （MK-7655a-014）[EB/OL].[2020-05-25].https：//www.clinicaltrials.gov/ct2a/ show/results/NCT02493764.

[12] BLIZZARD TA，CHEN H，KIM S，et al. Discovery of MK-7655，a β-lactamase inhibitor for combination with Primaxin??[J]. Bioorg Med Chem Lett，2014，24（3）：780-785.

[13] OLSEN I. New promising β-lactamase inhibitors for clinical use[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2015，34（7）：1303-1308.

[14] AMABEL L，MARIE A，OLAWOLE O，et al. Activity of imipenem with relebactam against Gram-negative pathogens from New York city[J]. Antimicrob Agents Chemother，2015. DOI：10.1128/AAC.00830-15.

[15] DRAWZ SM，PAPP-WALLACE KM，BONOMO RA. New β-lactamase inhibitors：a therapeutic renaissance in an MDR world[J]. Antimicrob Agents Chemother，2013.DOI：10.1128/AAC.00826-13.

[16] LIN SY，HUANG CH，KO WC，et al. Recent developments in antibiotic agents for the treatment of complicated intra-abdominal infections[J]. Expert Opin Pharmacother，2016，17（3）：339-354.

[17] SARAH MD，ROBERT AB. Three decades of beta-lactamase inhibitors[J]. Clin Microbiol Rev，2010，23（1）：160-201.

[18] JACOBY GA，MUNOZPRICELS. The new β-lactamases[J]. N Engl J Med，2005. DOI：10.1056/NEJMra041359.

[19] SHAHID M，SOBIA F，SINGH A，et al. Beta-lactams and beta-lactamase-inhibitors in current or potential-clinical practice：a comprehensive update[J]. Crit Rev Microbiol，2009，35（2）：81-108.

[20] ZHANEL GG，LAWSON CD，ADAM H，et al. Ceftazidime-avibactam：a novel cephalosporin/β-lactamase in hibitor combination[J]. Drugs，2013，73（2）：159-177.

[21] GOLDSTEINE JC，CITRON DM，TYRRELL KL，et al.Comparative in vitro activities of relebactam，imipenem，the combination of the two，and six comparator antimicrobial agents against 432 strains of anaerobic organisms，including imipenem-resistant strains[J]. Antimicrob Agents Chemother，2017.DOI：10.1128/AAC.01992-17.

[22] SNYDMAN DR，JACOBUS NV，MCDERMOTT LA. In vitro evaluation of the activity of imipenem/relebactam （imipenem/MK-7655） against 451 recent clinical isolates of bacteroides group and related species[J]. Antimicrob Agents Chemother，2016. DOI：10.1128/AAC.01125-16.

[23] KARLOWSKY JA，LOB SH，KAZMIERCZAK KM，? ? et al. In vitro activity of imipenem-relebactam against clinical isolates of Gram-negative bacilli isolated in hospital laboratories in the United States aspart of the SMART 2016 program[J]. Antimicrob Agents Chemother，2018. DOI：10.1128/AAC.00169-18.

[24] LOB SH，HACKEL MA，KAZMIERCZAK KM，et al. In vitro activity of imipenem-relebactam against Gram-negative bacilli isolated from patients with lower respiratory tract infections in the United States in 2015 Results from the SMART global surveillance program[J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2017. DOI：10.1016/j.diagmicrobio.2017. 02.018.

[25] PAPP-WALLACE KM，BARNES MD，ALSOP J，et al.Relebactam is a potent inhibitor of the KPC-2 β-lactamase and restores the susceptibility of imipenem against KPC-producing enterobacteriaceae[J]. Antimicrob Agents Chemother，2018. DOI：10.1128/AAC.00174-18.

[26] KANJ SS，KANAFANI ZA. Current concepts in antimicrobial therapy against resistant Gram-negative organisms：extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae，carbapenem-resistant enterobacteriaceae，and multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa[J]. Mayo Clin Proc，2011，86（3）：250-259.

[27] JAMES AK，SIBYLLI HL，JANET R，et al. In-vitro activity of imipenem/relebactam and key beta-lactam agents against Gram-negative bacilli isolated from lower respiratory tract infection samples of intensive care unit patients- SMART Surveillance United States 2015-2017[J]. Int J Antimicrob Agents，2020. DOI：https：//doi.org/10.1093/cid/ciaa381.

[28] JUMES P，RIZK ML，GUYLERREZ M，et al. Phase Ⅰstudies evaluating the safety，tolerability，and pharmacokinetics of multiple doses of an intravenous beta-lactamase inhibitor in healthy young males and single doses in healthy elderly male，elderly female and young female volunteers[EB/OL].[2020-05-25]. http：//apps.webofknowledge.com/full_record.do？product=UA&search_mode=Ge- neralSearch&qid=2&SID=8AI5cArUfgIIhXZ7p4L&page= 2&doc=18.

[29] RIZK ML，RHEE EG，JUMES PA，et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of relebactam，a novel beta-lactamase inhibitor，dosed in combination with imipenem-cilastatin in healthy subjects[J]. Antimicrob Agents Chemother，2018. DOI：10.1128/AAC.01411-17.

[30] RHEE EG，RIZK ML，CALDER N，et al. Pharmacokinetics，safety，and tolerability of single and multiple doses of relebactam，a beta-lactamase inhibitor，in combination with imipenem and cilastatin in healthy participants[J]. Antimicrob Agents Chemother，2018. DOI：10.1128/AAC. 02197-18.

[31] BHAGUNDE P，PATEL P，LALA M，et al. Population pharmacokinetic analysis for imipenem-relebactam in healthy volunteers and patients with bacterial infections[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol，2019. DOI：10.1002/psp4.12462.

[32] RIZK ML，JUMES P，LASSETER K，et al. Pharmacokinetics of MK-7655，a novel beta-lactamase inhibitor （BLI），in combination with imipenem/cilastatin （IPM/ CIL） in subjects with impaired renal function[EB/OL].[2020-05-25]. http：//apps.webofknowledge.com/full_record.do？product=UA&search_mode=GeneralSearch&qid=4&SID=8AI5cArUfgIIhXZ7p4L&page=3&doc=26.

[33] WU J，RACINE F，WISMER MK，et al. Exploring the pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of relebactam （MK-7655） in combination with imipenem in a hollow-fiber infection model[J]. Antimicrob Agents Chemother，2018. DOI：10.1128/AAC.02323-17.

[34] BHAGUNDE P，PATEL P，LALA M，et al. Population pharmacokinetic analysis for imipenem-relebactam in healthy volunteers and patients with bacterial infections[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol，2019，8（10）：748-758.

[35] LUCASTI C，VASILE L，SANDESC D，et al. Phase 2，dose-ranging study of relebactam with imipenem-cilastatin in subjects with complicated intra-abdominal infection[J]. Antimicrob Agents Chemother，2016. DOI：10. 1128/AAC.00633-16.

[36] SIMS M，MARIYANOVSKI V，MCLEROTH P，et al.? Prospective，randomized，double-blind，phase 2 dose-ranging study comparing efficacy and safety of imipenem/cilastatin plus relebactam with imipenem/cilastatin alone in patients with complicated urinary tract infections[J]. J Antimicrob Chemother，2017，72（9）：2616-2626.

[37] MOTSCH J，MURTA DE OLIVEIRA C，STUS V，et al. RESTORE-IMI 1：amulticenter，randomized，double-blind trial comparing efficacy and safety of imipenem/relebactam vs colistin plus imipenem in patients with imipenem-nonsusceptible bacterial infections[J]. Clin Infect Dis，2020，70（9）：1799-1808.

（收稿日期：2020-02-20 修回日期：2020-05-26）

（編輯：唐曉蓮）