預(yù)防性使用抗菌藥物預(yù)防急性腦卒中后感染有效性的Meta分析

柯義君 王威 金涌 居靖

摘 要 目的：系統(tǒng)評價預(yù)防性使用抗菌藥物預(yù)防急性腦卒后感染的有效性，為急性腦卒中后感染的預(yù)防提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫以及Central等臨床試驗注冊平臺，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫或平臺自建立起至2019年12月。收集預(yù)防性使用抗菌藥物（試驗組）對比安慰劑或未預(yù)防性使用抗菌藥物（對照組）預(yù)防急性腦卒中后感染有效性的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的文獻進行資料提取后，采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具5.1.0和改良的Jadad量表進行文獻質(zhì)量評價，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，并采用GRADE系統(tǒng)對Meta分析結(jié)果進行分析。結(jié)果：共納入7項RCT，合計4 310例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者病死率[RR=1.05，95%CI（0.92，1.20），P=0.47]、肺炎發(fā)生率[RR=0.92，95%CI（0.77，1.11），P=0.40]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組患者總感染率[RR=0.69，95%CI（0.57，0.85），P=0.000 3]、尿路感染發(fā)生率[RR=0.38，95%CI（0.29，0.49），P<0.000 01]均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。GRADE評價顯示各結(jié)局指標等級均為高質(zhì)量。結(jié)論：預(yù)防性使用抗菌藥物可降低急性腦卒中后總感染率和尿路感染發(fā)生率，但不能顯著影響病死率和肺炎發(fā)生率。

關(guān)鍵詞 抗菌藥物;預(yù)防性使用;有效性;急性腦卒中;感染;肺炎;尿路感染;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness of prophylactic use of antibiotics for infection after acute stroke， and to provide evidence-based reference for clinical treatment for infection after acute stroke. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， CJFD， VIP， Wanfang database and trial registration platforms such as Central， randomized controlled trials （RCTs） about the effectiveness of prophylactic use of antibiotics （trial group） versus placebo or non-prophylactic use of antibiotics （control group） in the prevention of infection after acute stroke were collected during the inception to Dec. 2019. After data extraction， the quality of included literatures were evaluated with Cochrane bias risk assessment tool 5.1.0 and modified Jadad scale. Meta-analysis was carried out by using Rev Man 5.3 statistical software. GRADE system was used to analysis the result of Meta-analysis. RESULTS： A total of 7 RCTs were included， involving 4 310 patients. The results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the mortality of patients [RR=1.05， 95%CI（0.92， 1.20）， P=0.47] or the incidence of pneumonia [RR=0.92， 95%CI（0.77， 1.11）， P=0.40] between 2 groups. The total infection rate [RR=0.69， 95%CI（0.57， 0.85）， P=0.000 3] and the incidence of urinary tract infection [RR=0.38， 95%CI（0.29，0.49）， P<0.000 01] in the trial group were significantly lower than control group， and the difference was statistically significant. Result of GRADE showed the out- comes were in high-quality grade. CONCLUSIONS： Prophylactic use of antibiotics can reduce the total infection rate and the incidence of urinary tract infection after acute stroke， but can not significantly affect the mortality and the incidence of pneumonia.

KEYWORDS? ?Antibiotics; Prophylactic use; Effectiveness; Acute stroke; Infection; Pneumonia; Urinary tract infection; Meta-analysis

腦卒中（Stroke）又稱中風(fēng)或腦血管意外（Cerebral vascular accident，CVA），是指由于急性腦循環(huán)障礙所致的局限或全面性腦功能缺損綜合征，包括腦梗死、腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。據(jù)估計，2015年全球有4 200萬人發(fā)生腦卒中，其中超過600萬人因此死亡[1]。急性腦卒中已逐漸成為威脅中老年人群健康的主要疾病，具有發(fā)病率、致死率、致殘率、復(fù)發(fā)率均較高的特點[2]。腦卒中相關(guān)性感染是急性腦卒中患者死亡的主要原因，發(fā)生率約為23%～65%[3]，其中以腦卒中相關(guān)性肺炎和尿路感染最為常見[4]。有研究表明，腦卒中后感染的發(fā)生與不良功能結(jié)局和死亡密切相關(guān)[5-6]。因此，臨床常采用不同的干預(yù)措施預(yù)防腦卒中后感染的發(fā)生，例如吞咽困難的老年人由專職護士進行護理[7]、避免使用導(dǎo)尿管等，但這些措施的效果有限。有研究表明，預(yù)防性使用抗菌藥物可顯著降低急性腦卒中后感染的發(fā)生率，但對其是否可作為腦卒中患者的常規(guī)治療措施，仍存在爭議[8-10]。為了確定預(yù)防性使用抗菌藥物在預(yù)防急性腦卒中后感染中的作用，近年來國內(nèi)外進行了多項大規(guī)模隨機對照試驗（RCT），但結(jié)果不盡相同。基于此，本研究采用 Meta分析方法，系統(tǒng)評價預(yù)防性使用抗菌藥物預(yù)防急性腦卒中后感染的有效性，以期為急性腦卒后感染的臨床防治策略的制訂提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法或分配隱藏均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合《中國腦血管病臨床管理指南》（2019版）或美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）制定的腦卒中診斷標準中經(jīng)CT或核磁共振成像確診為腦卒中的患者，包括缺血性、出血性腦卒中;患者年齡≥18歲，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 卒中發(fā)作后早期，對照組患者進行常規(guī)治療，同時使用安慰劑或不加用其他藥物;試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上預(yù)防性使用抗菌藥物。兩組給藥劑量、途徑和療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標 ①總感染率;②病死率;③尿路感染發(fā)生率;④肺炎發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①臨床非RCT、綜述、病例報告、回顧性研究或?qū)＜以u述型文獻;②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻;③質(zhì)量差、不能獲取全文或數(shù)據(jù)無法利用或錯誤的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫以及Central、The ISRCTN Registry、The Stroke Trials Registry、The WHO Registry Platform等臨床試驗注冊平臺，并在此基礎(chǔ)上進行手工檢索及追查納入文獻的參考文獻。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫、各試驗注冊平臺建立起至2019年12月。檢索方式采取主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索。英文檢索詞包括“Stroke”“Antibiotics”“Infection”“ Haemorrhage”“ Prophylaxis”等;中文檢索詞包括“卒中”“中風(fēng)”“預(yù)防”“抗菌藥物”“肺炎”等。以Central臨床試驗注冊平臺為例，檢索式見圖1。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

由兩位研究者按照納入與排除標準分別獨立進行文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價，并交叉核對研究結(jié)果，對有分歧的研究通過討論或咨詢第三位研究者后決定。資料提取包括第一作者及發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。按照Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具5.1.0評價納入文獻的RCT質(zhì)量[11-12]，包括：隨機序列生成;分配隱藏;受試者及研究人員的盲法;結(jié)果評價人員的盲法;結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性;選擇性報告研究結(jié)果;其他偏倚。評價結(jié)果分別以“偏倚低風(fēng)險”“偏倚風(fēng)險未知”“偏倚高風(fēng)險”來表示。同時采用改良后的Jadad量表進行文獻質(zhì)量評分，總分為1～7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。效應(yīng)量以相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗、I 2定量分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小（P≥0.10，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;若各研究結(jié)果間異質(zhì)性具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.10，I 2>50%），則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。對于異質(zhì)性較大的數(shù)據(jù)，進行亞組或敏感性分析;不能合并的數(shù)據(jù)，進行定性描述分析。采用國際上通用的證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強度（GRADE）系統(tǒng)對Meta分析結(jié)果進行評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初選得到相關(guān)文獻4 930篇，經(jīng)過篩選，最終納入7篇（項）RCT[13-19]，其中6篇為英文文獻、1篇為中文文獻;共計4 310例患者，其中對照組2 154例、試驗組2 156例。文獻篩選流程見圖2。

2.2 納入研究的基本信息

納入研究的基本信息見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

7項RCT中有6項研究[13-15，17-19]提到了具體的隨機分組方法，1項研究[16]的隨機分組方法不清楚;有6項研究[13-15，17-19]提到了對研究者和受試者采用信封或計算機進行分配隱藏。7項RCT研究的評分均高于4分，為高質(zhì)量文獻。納入研究的風(fēng)險評估見圖3、圖4。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總感染率 6項研究[13-15，17-19]（4 195例患者）報道了急性卒中后總感染率，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.07，I 2=51%），采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總感染率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.69，95%CI（0.57，0.85），P=0.000 3]，詳見圖5。

2.4.2 病死率 7項研究[13-19]（4 310例患者）報道了急性卒中后病死率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.30，I 2=17%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.05，95%CI（0.92，1.20），P=0.47]，詳見圖6。

2.4.3 尿路感染發(fā)生率 5項研究[13-15，17-18]（4 030例患者）報道了急性卒中后尿路感染的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.92，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者尿路感染發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.38，95%CI（0.29，0.49），P<0.000 01]，詳見圖7。

2.4.4 肺炎發(fā)生率 5項研究[13-15，17-18]（4 030例患者）報道了急性卒中后肺炎的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.35，I 2=10%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.92，95%CI（0.77，1.11），P=0.40]，詳見圖8。

2.5 GRADE系統(tǒng)評價結(jié)果

采用GRADE系統(tǒng)對Meta分析結(jié)果進行分析。結(jié)果顯示，研究中的4個結(jié)局指標（病死率、總感染率、尿路感染發(fā)生率、肺炎發(fā)生率）等級均為高質(zhì)量，具體結(jié)果見圖9。

3 討論

本文的分析結(jié)果與Vermeij JD等[20]的研究結(jié)果一致：預(yù)防性使用抗菌藥物不會影響急性腦卒中后的病死率，但可顯著降低急性腦卒中后總感染率和尿路感染發(fā)生率，對腦卒中后肺炎無顯著影響。即使隨著未來大型試驗的完成，上述結(jié)果也可能不會發(fā)生改變，因為與之前Westendorp WF等[21]的Meta分析結(jié)果相比，本研究點估計值相似，置信區(qū)間變得更小，研究質(zhì)量對病死率的影響也變小。

腦卒中相關(guān)性肺炎似乎是腦卒中相關(guān)所有感染類型中與不良結(jié)局或病死率具有最強關(guān)聯(lián)的一種。本次Meta分析結(jié)果顯示，預(yù)防性使用抗菌藥物不會顯著影響腦卒中后肺炎的發(fā)生率，但可降低尿路感染的發(fā)生。對于此種現(xiàn)象的一種解釋是腦卒中相關(guān)性肺炎不僅僅是細菌感染，而是化學(xué)和免疫學(xué)改變的共同結(jié)果，導(dǎo)致抗菌藥物無法顯著影響肺炎的發(fā)生[20]。腦卒中對兩種系統(tǒng)，即神經(jīng)系統(tǒng)（腦部炎癥）和免疫系統(tǒng)（免疫抑制）的平衡產(chǎn)生了巨大而復(fù)雜的影響，例如局灶性腦出血可誘導(dǎo)淋巴細胞的凋亡、促使T輔助細胞1（Th1）向Th2產(chǎn)生轉(zhuǎn)化而使宿主易受感染[22]。同時有研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷會擾亂正常的大腦免疫系統(tǒng)而出現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)[23-24]。Elhusseini N等[25]研究發(fā)現(xiàn)，卒中引起交感神經(jīng)髓質(zhì)系統(tǒng)興奮時，釋放到血液中的兒茶酚胺可誘導(dǎo)淋巴細胞的凋亡。腦卒中后β受體阻滯劑的使用可抑制兒茶酚胺的免疫抑制特性，可能改善卒中后病死率或總感染率[25]。一項涉及5 212例腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑治療與腦卒中患者的病死率降低相關(guān)，且腦卒中前后使用β受體阻滯劑均可降低肺炎發(fā)生率[26]。另外，張素花等[27]的研究表明，因他汀類藥物具有抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用，故能預(yù)防急性缺血性腦卒中患者肺炎的發(fā)生，并可改善患者預(yù)后。可以預(yù)見，未來的研究可能會將改善腦卒中后結(jié)局的治療方案延伸至免疫學(xué)。

本研究與之前的Meta分析研究[21，28]遇到的情況一致：納入研究的設(shè)計方案、預(yù)防性抗菌藥物的治療方案（抗菌藥物的種類、給藥劑量、途徑和療程）、感染的定義、腦卒中的類型以及疾病的嚴重程度均有所不同。本文納入的研究中有5項研究[13-14，17-19]預(yù)防性使用了廣譜抗菌藥物，可覆蓋腦卒中后肺部感染和尿路感染的常見致病菌，1項研究[15]預(yù)防性使用任何種類的抗菌藥物，1項研究[16]使用米諾環(huán)素來研究其可能的神經(jīng)保護作用[15]。Westendorp WF等[18]的研究使用了對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的廣譜抗菌藥物頭孢曲松，但對于腦卒中相關(guān)性肺炎常見致病菌之一的葡萄球菌，頭孢曲松并不是最優(yōu)選擇[29]。另外有2項研究[13-14]都使用了氟喹諾酮類抗菌藥物，分別為左氧氟沙星和莫西沙星，但這兩種藥物對于腦卒中后總感染率、病死率等的影響不同，莫西沙星對于腦卒中患者的主要結(jié)局優(yōu)于左氧氟沙星。原因之一是相比于莫西沙星，左氧氟沙星的治療時間相對較早且短（治療時間為腦卒中后24 h之內(nèi)，持續(xù)3 d），而大多數(shù)腦卒中相關(guān)性感染發(fā)生在腦卒中后5 d之內(nèi)[30]，莫西沙星研究中的預(yù)防性抗菌藥物治療腦卒中的PANTHERIS（Preventive Antbacterial Therapy in Acute Ischemic Stroke）試驗剛好覆蓋這一關(guān)鍵時期（治療時間為5 d）。再者，吸入性肺炎需要考慮厭氧菌感染[31]，而莫西沙星對厭氧菌的體外抗菌活性優(yōu)于左氧氟沙星[32]。此外，納入的7項研究中使用了不同的定義來診斷感染，不嚴格的定義可能會導(dǎo)致對感染數(shù)量的高估。對于未來的研究，標準化定義更可取，尤其是開放標簽試驗。本文因數(shù)據(jù)的限制，無法區(qū)分缺血性卒中和出血性腦卒中，更不用說卒中患者的亞組分析，有研究表明，預(yù)防性使用抗菌藥物對溶栓患者是有益的[33]。因此，本領(lǐng)域可能的另一研究方向是需要確定最有可能從預(yù)防性使用抗菌藥物治療中受益的患者群體。

本研究的局限性包括：（1）納入的7項研究中只有1項中文RCT;（2）未納入灰色文獻;（3）研究對象、干預(yù)措施以及試驗設(shè)計和質(zhì)量等方面的差異，導(dǎo)致存在一定的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性;（4）因納入研究的局限性，本研究未對腦卒中后其他不良功能結(jié)局指標進行系統(tǒng)評價，如美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，改良Rankin評分量表（mRS）評分、Barthel 指數(shù)、住院時間等。