中藥基于髓鞘相關(guān)抑制因子促神經(jīng)再生作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

陳恬恬 馬丙祥 張晰 王怡珍

摘 要 目的：基于髓鞘相關(guān)抑制因子為中藥促神經(jīng)再生相關(guān)作用靶點(diǎn)的研究提供參考。方法：以“髓鞘相關(guān)抑制因子”“促神經(jīng)再生”“中藥”“Myelin-associated inhibitor factors”“MAIFs”“Promote nerve regeneration”“Traditional Chinese medicine”“Chinese medicine”“TCM”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、 PubMed、 Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2005年1月-2020年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，介紹髓鞘相關(guān)抑制因子的組成及抑制神經(jīng)再生的作用機(jī)制，并歸納中藥基于髓鞘相關(guān)抑制因子促神經(jīng)再生的靶點(diǎn)研究進(jìn)展。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)96篇，其中有效文獻(xiàn)49篇。髓鞘相關(guān)抑制因子包括勿動(dòng)蛋白（Nogo）、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓磷脂糖蛋白（OMgp）和髓磷脂相關(guān)蛋白（MAG），3種蛋白可通過(guò)與Nogo受體結(jié)合形成三聚體復(fù)合受體，激活Rho A產(chǎn)生Rho激酶，兩者結(jié)合激活催化區(qū)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化并抑制肌球蛋白輕鏈激酶活性，導(dǎo)致生長(zhǎng)錐回縮、塌陷以及生長(zhǎng)錐細(xì)胞骨架重排，從而抑制軸突生長(zhǎng);可活化單絲氨酸蛋白激酶1，導(dǎo)致絲切蛋白因子磷酸化后失活、解聚，從而抑制軸突導(dǎo)向;還可通過(guò)細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體激活蛋白激酶C，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，抑制軸突生長(zhǎng)。中藥復(fù)方侯氏黑散、脊髓康、復(fù)健片、滋陰固本方、補(bǔ)腎益髓方等，以及中藥活性成分三七總皂苷、苦參素、山楂總黃酮等均可通過(guò)降低Nogo蛋白表達(dá)從而促神經(jīng)再生;中藥復(fù)方復(fù)健片、首烏仙海片以及中藥活性成分木瓜苷均可通過(guò)降低OMgp蛋白表達(dá)從而促神經(jīng)再生;中藥復(fù)方髓復(fù)康、補(bǔ)陽(yáng)還五湯可通過(guò)降低MAG蛋白表達(dá)從而促進(jìn)神經(jīng)再生。中藥可基于髓鞘相關(guān)抑制因子Nogo、OMgp、MAG，調(diào)節(jié)其上下游通路相關(guān)因子表達(dá)，從而促進(jìn)神經(jīng)再生。后續(xù)可深入挖掘基于髓鞘相關(guān)抑制因子促進(jìn)神經(jīng)再生的中藥復(fù)方或活性成分，以期為促神經(jīng)再生的相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞 促神經(jīng)再生;中藥;髓鞘相關(guān)抑制因子;勿動(dòng)蛋白;少突膠質(zhì)細(xì)胞髓磷脂糖蛋白;髓磷脂相關(guān)蛋白;靶點(diǎn)

近年來(lái)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）疾病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，如腦卒中、腦外傷、脊髓損傷、腦脊髓炎等，患者多遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān);由于髓鞘相關(guān)抑制因子（Myelin-associated inhibitor factors，MAIFs）及其受體等相關(guān)通路在神經(jīng)再生與修復(fù)方面的重要調(diào)節(jié)作用，使其成為治療CNS疾病的重要靶點(diǎn)之一[1]。目前，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)神經(jīng)再生的勿動(dòng)蛋白A（Nogo-A）受體拮抗劑NEP 1-40的存在，但其仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，暫未應(yīng)用于臨床[2-3]。而日益升高的CNS患病率促使研究者們不斷地尋找新的能明確治療CNS疾病的藥物。既往研究顯示，中藥能通過(guò)影響MAIFs及其受體等的表達(dá)發(fā)揮促神經(jīng)再生的作用，且副作用低[4-5]。基于此，筆者以“髓鞘相關(guān)抑制因子”“促神經(jīng)再生”“中藥” “Myelin-associated inhibitor factors” “MAIFs”“Promote nerve regeneration” “Traditional Chinese medicine”“Chinese medicine”“TCM”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2005年1月-2020年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)96篇，其中有效文獻(xiàn)49篇。基于上述文獻(xiàn)，本文先介紹MAIFs的組成及其抑制神經(jīng)再生的作用機(jī)制，然后歸納中藥基于MAIFs促神經(jīng)再生的研究進(jìn)展，以期為中藥促神經(jīng)再生相關(guān)作用靶點(diǎn)的研究提供參考。

1 MAIFs的組成及其抑制神經(jīng)再生的作用機(jī)制

MAIFs是一組膜結(jié)合蛋白，參與CNS各階段的發(fā)育過(guò)程，并抑制神經(jīng)損傷后的再生，主要包括Nogo、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓磷脂糖蛋白（OMgp）和髓磷脂相關(guān)蛋白（MAG）。這些蛋白在髓鞘中表達(dá)，通過(guò)與Nogo受體1（NgR1）、NgR2、NgR3和成對(duì)的免疫球蛋白樣受體B（Pir B）結(jié)合，實(shí)現(xiàn)抑制軸突再生的作用[6-7]。

相關(guān)研究指出，上述3種蛋白可通過(guò)與NgR1結(jié)合形成三聚體復(fù)合受體，激活Rho A（在發(fā)育過(guò)程中主要負(fù)責(zé)軸突導(dǎo)向分子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）產(chǎn)生Rho激酶（ROCK），與MAIFs結(jié)合后激活催化區(qū)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化并抑制肌球蛋白輕鏈激酶活性，產(chǎn)生應(yīng)力纖維，降低肌動(dòng)-肌球蛋白系統(tǒng)的收縮力，導(dǎo)致生長(zhǎng)錐回縮、塌陷以及生長(zhǎng)錐細(xì)胞骨架重排，從而抑制軸突生長(zhǎng)[8-10];可活化單絲氨酸蛋白激酶1，導(dǎo)致絲切蛋白因子磷酸化后失活、解聚，抑制軸突導(dǎo)向[11-13];還可通過(guò)細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體激活蛋白激酶C（PKC），促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，抑制軸突生長(zhǎng)[14]，最終引發(fā)髓鞘修復(fù)及神經(jīng)再生受阻。

另外，MAIFs與PirB結(jié)合后可激活大量POSH、Shroom3，其中Shroom3一方面可與ROCK途徑匯合，另一方面可激活亮氨酸拉鏈激酶（LZK）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Jun末端激酶（JNK）和肌球蛋白Ⅱ激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致軸突生長(zhǎng)受阻[15-16]。此外，PirB的磷酸化還能募集SHP1/2蛋白，該蛋白通過(guò)使酪氨酸激酶受體B（TrkB）脫磷酸來(lái)激活Trk/MAPK途徑，最終通過(guò)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白分解，抑制軸突生長(zhǎng)[10，16]。NgR1和PirB信號(hào)通路能夠抑制ROCK、Rho A以及SHP1/2等下游信號(hào)因子，如果某種途徑受到阻礙，可能會(huì)發(fā)生相互之間的干擾或代償，從而導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白的分解，最終限制軸突的生長(zhǎng)[8-16]。

2 中藥基于Nogo蛋白的促神經(jīng)再生作用

Nogo是由Reticulon-4（RTN4）基因編碼的含有1 192個(gè)氨基酸的跨膜蛋白，通過(guò)位于細(xì)胞質(zhì)的氨基區(qū)（Amino-Nogo）將Nogo-A與其另外2個(gè)家族異構(gòu)體Nogo-B和Nogo-C進(jìn)行區(qū)分。Nogo-A主要表達(dá)于有髓軸突以及少突膠質(zhì)細(xì)胞胞體和突起的表面;Nogo-B表達(dá)的組織較為廣泛，如肝、肺、腎、大腦、脊髓等;Nogo-C主要在骨骼肌中表達(dá)[17]。Nogo-A是Nogo蛋白家族中最重要的亞型，包含2個(gè)疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域，由細(xì)胞表面的跨膜環(huán)狀結(jié)構(gòu)域[即66個(gè)氨基酸片段（Nogo-66）]分隔。Amino-Nogo和Nogo-66均可通過(guò)和相應(yīng)的受體結(jié)合誘導(dǎo)生長(zhǎng)錐塌陷并抑制軸突生長(zhǎng)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Nogo-66可特異性地阻斷神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)，而Amino-Nogo不僅能抑制神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)，還能使非神經(jīng)細(xì)胞的遷移和伸展受阻[18-19]。Amino-Nogo中命名為NIG-Δ20和NIG-Δ2的2個(gè)區(qū)域是發(fā)揮抑制功能的靶點(diǎn)，前者通過(guò)鞘氨醇1磷酸受體2（S1PR2）傳遞信號(hào)，后者的受體暫未明確。另外，由于Nogo-A特有的連接結(jié)構(gòu)，使其結(jié)合受體的能力明顯優(yōu)于MAG和OMgp[20]。

2.1 中藥復(fù)方

2.1.1 侯氏黑散 侯氏黑散由風(fēng)藥（菊花、防風(fēng)、桔梗、桂枝、細(xì)辛、川芎）和補(bǔ)虛藥（紅參、白術(shù)、干姜、茯苓、當(dāng)歸）組成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血模型大鼠腦組織中Nogo-A、NgR、RhoA、Rock2 蛋白水平升高;經(jīng)侯氏黑散干預(yù)后，大鼠腦組織中的RhoA、Rock2蛋白水平顯著下降，且能增加神經(jīng)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43（GAP-43）、微管相關(guān)蛋白2以及神經(jīng)突起導(dǎo)向因子1（Netrin-1）、Ras相關(guān)的C3肉毒素底物（Rac1）的表達(dá)[4-5]。Chang JH等[21]也證實(shí)侯氏黑散可通過(guò)激活腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）/磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路，下調(diào)Nogo-A/RhoA/ROCK信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗缺血性腦卒中的作用。由此提示，侯氏黑散能促進(jìn)Netrin-1/Rac1信號(hào)通路活性，抑制Nogo-A/RhoA/Rock2信號(hào)通路活性，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)。

2.1.2 脊髓康 脊髓康由生黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參、地鱉蟲、赤芍、仙靈脾、制大黃等組成。尤武林等[22]采用Western blotting和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測(cè)脊髓康對(duì)急性脊髓損傷模型大鼠Nogo-A、NgR表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠給予脊髓康后，其脊髓中Nogo-A和NgR水平明顯降低，表明脊髓康可保護(hù)急性脊髓損傷模型大鼠的神經(jīng)軸突起。

2.1.3 復(fù)健片 復(fù)健片由制何首烏、桑寄生、淫羊藿、海馬、草決明組成，具有益精填髓的功效。劉維等[23]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)健片可以抑制腦梗死模型大鼠頸髓中Nogo-A、NgR的表達(dá)，從而重塑皮質(zhì)脊髓束，促進(jìn)缺損神經(jīng)功能的恢復(fù)。

2.1.4 補(bǔ)腎益髓方 補(bǔ)腎益髓方由生地黃、熟地黃、制何首烏、浙貝母、益母草、全蝎、水蛭、天麻、連翹、酒大黃組成，具有補(bǔ)腎兼化痰活血的功效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較，變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）模型小鼠腦和脊髓中NogoA、NgR、RhoA、ROCKⅡ的mRNA 和蛋白表達(dá)水平明顯升高;經(jīng)補(bǔ)腎益髓方治療后，大鼠腦和脊髓中NgR、RhoA、ROCKⅡ的mRNA 和蛋白表達(dá)水平明顯降低[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎益髓方還可減少Nogo-A在EAE模型小鼠大腦皮層、腦室下及側(cè)腦室旁不同部位的表達(dá)[25]。Fang L等[26]用補(bǔ)腎益髓方治療EAE模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠腦或脊髓中NogoA、NgR、RhoA、ROCK的表達(dá)水平降低，表明補(bǔ)腎益髓方可以下調(diào)NogoA/NgR和RhoA/ROCK信號(hào)通路，從而減輕小鼠的軸突損傷并促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。

2.1.5 腦絡(luò)欣通 腦絡(luò)欣通由黃芪、川芎、當(dāng)歸、三七、蜈蚣等組成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通可減少腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦組織中Nogo-A蛋白的表達(dá)，保護(hù)神經(jīng)纖維，促進(jìn)軸突再生[27]。

2.1.6 滋陰固本方 滋陰固本方由黃柏、龜板、知母、熟地黃、陳皮、白芍、巴戟天、干姜、當(dāng)歸、川牛膝、北沙參、麥冬、生地黃、枸杞子、川楝子組成，具有補(bǔ)益肝腎之效。張玲燕等[28]應(yīng)用滋陰固本方干預(yù)治療EAE模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，滋陰固本方在EAE模型大鼠急性期可明顯下調(diào)Nogo-A蛋白的表達(dá)，降低神經(jīng)功能評(píng)分，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。

2.1.7 補(bǔ)陽(yáng)還五湯 補(bǔ)陽(yáng)還五湯由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁組成，具有補(bǔ)氣活血、祛瘀通絡(luò)的功效。劉建春等[29]用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療EAE模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可上調(diào)大鼠BDNF的表達(dá)，抑制Nogo-A的表達(dá)，改善神經(jīng)生長(zhǎng)的微環(huán)境。

2.1.8 清腦益智方 清腦益智方由人參、丹參、麥冬、黃連等組成。朱金墻等[30]研究發(fā)現(xiàn)，清腦益智方可抑制血管性癡呆模型大鼠海馬區(qū)Nogo-A和ROCK-2的表達(dá)，從而發(fā)揮促神經(jīng)元突觸重塑的作用。

2.2 中藥活性成分

2.2.1 三七總皂苷 三七總皂苷是從三七藥材中提取的活性成分。劉煒等[31]研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷治療局灶性腦梗死大鼠的作用與ROCK特異性阻滯劑Y27632相當(dāng)，均能調(diào)節(jié)大鼠腦梗死后Nogo-A/NgR1/Rho通路相關(guān)因子的表達(dá)。Liu LX等[32]也證實(shí)了三七總皂苷能明顯下調(diào)大腦中動(dòng)脈閉塞模型大鼠腦組織中Nogo-A、NgR的表達(dá)，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。

2.2.2 苦參素 苦參素是從豆科槐屬植物苦參中提取分離出的一種生物堿。張夙等[33]研究發(fā)現(xiàn)，苦參素可抑制EAE模型大鼠脊髓中Nogo-A及其受體NgR的表達(dá)。Kan QC等[34]研究苦參堿干預(yù)EAE模型大鼠的作用發(fā)現(xiàn)，苦參堿能抑制大鼠脊髓中RhoA的表達(dá)，促進(jìn)蛋白激酶A（PKA）的表達(dá)。

2.2.3 紅景天苷 紅景天苷是苯丙素類糖苷，為紅景天的主要有效成分。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其可明顯降低神經(jīng)功能損傷，降低Nogo-A及其受體NgR的表達(dá)，并能促進(jìn)腦組織中B淋巴細(xì)胞瘤2（Bcl-2）、BDNF的表達(dá)[35]。由此可知，紅景天苷發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用與促進(jìn)抗凋亡通路相關(guān)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)因子的表達(dá)、抑制Nogo-A及其受體NgR的表達(dá)有關(guān)。

2.2.4 長(zhǎng)春西汀 長(zhǎng)春西汀是夾竹桃科植物小長(zhǎng)春花的提取物。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀能降低慢性腦缺血模型大鼠海馬區(qū)Nogo-A的表達(dá)，并可改善認(rèn)知功能[36]。

2.2.5 山楂葉總黃酮 山楂葉總黃酮是從山楂葉中提取的一系列黃酮類化合物的總稱，包括槲皮素、金絲桃苷、黃酮苷、葒草素、葡荊牡黃酮等多種黃酮類化合物。吳曉光等[37]研究發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮可通過(guò)調(diào)節(jié)Nogo-A和NgR的表達(dá)對(duì)慢性腦缺血模型大鼠起到了神經(jīng)保護(hù)和促神經(jīng)再生的作用。

3 中藥基于OMgp蛋白的促神經(jīng)再生作用

OMgp主要定位于細(xì)胞膜，是一種由440個(gè)氨基酸組成的糖磷脂酰肌醇（GPI）錨定蛋白，包含一組串聯(lián)的亮氨酸重復(fù)序列（LRR）和一個(gè)富含半胱氨酸的短基序，主要在腦和脊髓的少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[38]。Lee X等[39]研究發(fā)現(xiàn)，OMgp具有誘導(dǎo)生長(zhǎng)錐崩塌、抑制神經(jīng)軸突生長(zhǎng)的功能。與Nogo-A和MAG類似，OMgp也是通過(guò)與 NgR1和PirB受體結(jié)合，使少突膠質(zhì)前體細(xì)胞向成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的途徑受阻，從而抑制軸突生長(zhǎng)[40]。

3.1 中藥復(fù)方

胡懷強(qiáng)等[41]研究復(fù)健片在大鼠腦梗死后重塑腦功能的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，復(fù)健片可降低OMgp的表達(dá)，促進(jìn)腦梗死后的神經(jīng)再生。王中琳[42]用免疫組化法研究首烏仙海片（由制首烏、仙靈脾、海馬、桑寄生、草決明等組成）對(duì)缺血性卒中模型大鼠腦組織中OMgp表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)首烏仙海片能明顯下調(diào)OMgp的表達(dá)，從而促進(jìn)神經(jīng)再生。江愛娟等[43]用補(bǔ)腎生髓方和益氣活血方對(duì)腦缺血再灌注損傷模型大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者均可促進(jìn)大鼠腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)功能恢復(fù)，下調(diào)Nogo-A、OMgp、MAG 的表達(dá)。

3.2 單體成分

木瓜苷是從宣木瓜果實(shí)中提取的有效成分。馬競(jìng)等[44]研究木瓜苷對(duì)小鼠腦缺血再灌注損傷的改善作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，木瓜苷干預(yù)后小鼠腦組織損傷明顯緩解，炎癥和凋亡促進(jìn)因子表達(dá)水平降低，OMgp表達(dá)水平升高，表明木瓜苷具有緩解組織損傷和促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的作用。

4 中藥基于MAG蛋白的促神經(jīng)再生作用

MAG是一種由施萬(wàn)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的Ⅰ型跨膜糖蛋白，既能促進(jìn)胚胎神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)，也可以抑制成年神經(jīng)元（如背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元、頸上神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和小腦顆粒神經(jīng)元）的軸突生長(zhǎng)[45]。CNS中的MAG對(duì)軸突生長(zhǎng)的抑制作用需要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體作為輔助受體與NgR1結(jié)合[46]。與Nogo-A相比，MAG與NgR1的結(jié)合力差距較大，故近年來(lái)基于此靶點(diǎn)的研究相對(duì)偏少，但仍不能忽視其在抑制軸突生長(zhǎng)過(guò)程中的重要作用。

髓復(fù)康由生黃芪、葛根、三七、川芎等組成。張平等[47]研究髓復(fù)康對(duì)腦缺血模型大鼠腦缺血損傷區(qū)MAG和硫酸軟骨素蛋白多糖的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，髓復(fù)康高、中、低劑量組大鼠腦組織中MAG 和硫酸軟骨素蛋白多糖的表達(dá)水平均明顯降低，表明髓復(fù)康能改善腦缺血損傷區(qū)的微環(huán)境，促進(jìn)軸突再生。另有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能抑制脊髓損傷大鼠脊髓組織中MAG的表達(dá)，表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯還具有促進(jìn)脊髓損傷修復(fù)的作用[48]。

5 結(jié)語(yǔ)

目前西醫(yī)方面促神經(jīng)再生的相關(guān)研究仍停留在分子生物學(xué)研究層面，如MAIFs抑制劑、MAIFs抗體、MAIFs基因敲除以及其他可能抑制MAIFs表達(dá)的藥物等，且缺少臨床應(yīng)用。中藥復(fù)方雖然單一成分含量偏低，但能通過(guò)多靶點(diǎn)、多層次、多途徑在多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮協(xié)同作用[49]，可通過(guò)抑制髓鞘相關(guān)抑制因子Nogo-A、OMgp、MAG及其上游通路炎癥級(jí)聯(lián)因子，結(jié)合受體PirB/NgR和下游RhoA/ROCK等信號(hào)通路相關(guān)因子的表達(dá)，發(fā)揮促神經(jīng)再生的作用。但仍存在一些問題值得思考：（1）中藥復(fù)方成分較為復(fù)雜、有效成分不明，多種藥物之間的相互作用機(jī)制仍為研究難點(diǎn)。（2）研究靶點(diǎn)多集中在Nogo-A、OMgp等主要靶點(diǎn)上，對(duì)其下游信號(hào)通路研究較少，且單篇文獻(xiàn)涉及的研究層次相對(duì)淺顯。（3）研究方案多為動(dòng)物模型在體研究，缺少臨床試驗(yàn)證實(shí)。后續(xù)可深入挖掘基于MAIFs促進(jìn)神經(jīng)再生的中藥復(fù)方或活性成分，以期為促神經(jīng)再生的相關(guān)研究提供參考。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-03-04 修回日期：2020-04-09）

（編輯：唐曉蓮）