吸入療法治療呼吸系統疾病的文獻可視化分析

劉沖 喬高星 楚堯娟 蘇冉 趙杰 杜書章

摘 要 目的：探究吸入療法治療呼吸系統疾病的全球研究現狀和研究熱點，為我國未來該領域的進一步發展提供參考。方法：檢索Web of Science數據庫中自建庫起至2020年1月1日的有關吸入療法治療呼吸系統疾病的所有文獻。運用Web of Science自帶的檢索結果分析功能并結合CiteSpace 5.1.R6SE軟件的可視化分析功能，分別從年發文量、國家、機構、學科類別、共被引作者等方面分析該領域的研究情況;對關鍵詞繪制知識圖譜，并進行聚類分析和突發性探測，分析該領域的研究熱點及發展進程。結果：共納入1 385篇文獻。1947-2020年的年發文量總體呈上升趨勢;開展相關研究的國家有66個，美國處于領先地位（發文量占總發文量的33.79%），其次為德國和英國（發文量分別占總發文量的10.32%、8.88%），而我國在該領域的發文量僅占總發文量的3.75%;參與該類研究的機構涉及了呼吸疾病研究所、綜合性大學和國家職業安全衛生研究所，其中排名靠前的主要為悉尼大學、北卡羅來納大學、哈佛大學等;涉及學科類別包括分子生物學、內科學、藥理學、工程學等多個領域;共被引作者共有749位，排名前2位的作者的共被引頻次分別為109、84次。通過聚類分析得到了該領域中包括吸入給藥的劑型及工藝設計、吸入用藥物作用機制、吸入療法用于呼吸系統阻塞性疾病、吸入療法用于呼吸系統感染性疾病、吸入療法用于呼吸系統疾病的特殊人群、吸入療法用于呼吸系統疾病的危險因素等6大研究熱點。通過突發性探測發現，在20世紀90年代初期該領域研究非常活躍，接連出現了多個研究熱點。在21世紀初期也短暫地出現了幾個新的研究熱點，如計量吸入器、氣溶膠等，至21世紀20年代，相繼出現了納米粒子、人體試驗等研究熱點。結論：吸入療法治療呼吸系統疾病的研究在國際上一直呈穩步上升趨勢，而我國在該領域的研究還十分有限。未來我國可關注國際上該領域的研究熱點與方向，進一步加強與其他國家的交流與合作。

關鍵詞 吸入療法;呼吸系統疾病;研究熱點;發展進程;文獻可視化分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the research status and hotspots of inhalation? therapy for respiratory diseases in the world， and to provide reference for further development of the filed in China. METHODS： All literatures about inhalation therapy for respiratory disease were retrieved from Web of Science database from the inception to Jan. 1st， 2020. The retrieval result analysis function of Web of Science combined with visual analysis function of CiteSpace 5.1.R6SE software were used to analyze included literatures from respective of annual number of articles published， countries， institutions， categories and co-cited authors，so as to analyze the research situation in this field. The knowledge map of key words was drawn， then cluster analysis and burst detection were carried out， and the research hotspot and development process were analyzed. RESULTS： A total of 1 385 literatures were included. From 1947 to 2020， the overall trend of? annual number of articles published was on the rise. There were 66 countries involved in relevant research， the United States was in the leading position （the number of articles published accounting for 33.79% of total articles published）， followed by Germany and UK （the number of articles published accounting for 10.32%， 8.88% of total articles published）， while? Chinese number of articles published accounting for only 3.75% of total articles published. Institutions involved in this research field included the respiratory diseases research institution， comprehensive universities and national institute for occupational safety health; top ranked institutions were Sydney University， North Carolina University， Harvard University， etc. The subject category involved molecular biology， internal medicine， pharmacology， engineering and other fields. A total of 749 authors were co-cited， and the co-cited? frequency of top two authors were 109， 84 times respectively. Through the cluster analysis， 6 major researches hotspots were obtained in this field， including the? dosage form and technology design of inhaled drugs， the mechanism of inhaled drugs， the application of inhalation therapy for the obstructive diseases of respiratory system， the application of inhalation therapy for the infectious diseases of respiratory system， the application of inhalation therapy for the special population of respiratory diseases， and the risk factors in the application of inhalation therapy for respiratory diseases. Through the sudden detection， it was found that in the early 1990s， the research in this field was very active， and there were many research hotspots; in the early 21st century， there were several new research hotspots for a short time，such as metered-dose inhaler，aerosol，etc.; till the 2020s， there were many research hotspots， such as nanoparticles， human trials，etc. CONCLUSIONS： Researches about inhalation therapy for the respiratory diseases are steadily increasing internationally， while the researches in this field in China is still very limited. In the future， our country can pay attention to the international research hotspot and direction in this field， and further strengthen the exchanges and cooperation with other countries.

KEYWORDS? ?Inhalation therapy; Respiratory diseases; Research hotspots; Development process; Document visualization analysis

吸入療法是一種以呼吸系統和肺為直接靶器官的給藥方法，具有起效快、用量少、應用方便及全身不良反應少等特點[1]。目前，吸入療法已經成為治療呼吸系統相關疾病的重要手段之一。據報道，全球有2.35億人正承受著哮喘的折磨，每年有超過300萬人死于慢性阻塞性肺疾病（COPD）[2]。呼吸系統疾病已經和心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病及代謝性疾病共同成為人類死亡因素中的主要因素，其發展受到多種因素的影響（如日漸嚴重的空氣污染[3]、人口老齡化以及新病原和耐藥病原[4]等），這些因素都導致呼吸系統疾病發病率不斷升高，特別是對于嬰幼兒、老年患者和合并基礎疾病患者的影響更為明顯[5]。目前，全球范圍內存在較多已知呼吸系統病原（如埃博拉病毒、炭疽桿菌、結核桿菌、甲/乙型流感病毒等），這些病原嚴重威脅著人類的健康，并且未來還可能不斷地出現新型未知病原。在此背景下，呼吸系統疾病以及其重要治療手段——吸入療法也會得到越來越廣泛的關注。因此，本文通過文獻計量學的方法，研究吸入療法治療呼吸系統疾病的發展方向和關注熱點，為今后呼吸系統疾病的防治研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究以美國科技信息所（Institute for Scientific Information，ISI）推出的Web of Science（WOS）核心合集為數據源，以（“Respiratory disease”）AND（“Aerosol inhalation” OR “Inhalation administration” OR “Nebulization” OR “Atomization inhalation” OR “Aerosol therapy”）為主題進行檢索，語種限定為英語，檢索時限為自建庫起至2020年1月1日，納入的文獻類型為期刊（Article）和綜述（Review），排除新聞、信件、會議摘要等類型數據，所得題錄以“全紀錄與引用的參考文獻”格式保存為純文本，且命名為“download_xxx”。所得數據經CiteSpace 5.1.R6SE軟件中Remove duplicates（去除重復）功能模塊處理后，最終納入1 385篇文獻。

1.2 研究方法

本文通過WOS數據庫自帶的檢索結果分析功能，結合美國陳超美博士開發的信息可視化工具CiteSpace 5.1.R6SE，對獲得文獻進行相關分析[6]。CiteSpace? ? ? 5.1.R6SE軟件中設置TopN=50、TopN%=10%（TopN指提取數據時，選取每個時間切片排名前N的數據生成網絡;同理，TopN%指提取每個時間切片排名前N%的數據進行分析。通過2種不同閾值的選擇可得到更合理的分析結果），時間跨度為1947-2020年，時間切片為1年。節點類型（Node types）分別選取國家、機構、學科類別、共被引作者、關鍵詞進行可視化分析，對關鍵詞繪制知識圖譜，并對關鍵詞知識圖譜進行聚類分析和突發性探測。

2 結果

2.1 吸入療法治療呼吸系統疾病研究文獻的分布特征

2.1.1 吸入療法治療呼吸系統疾病研究文獻的年發文量分析 從WOS數據庫的分析檢索結果中得到吸入療法治療呼吸系統疾病的研究的每年發文量，詳見圖1。從圖1中可以看出，該領域的研究大致可分為兩個階段：第一階段為孕育期，即從1947年出現第1篇該領域研究文獻，一直持續到1990年。該時段的研究成果較零散，發文量十分有限。第二階段為快速增長期，即從1990-2019年，該領域的發文量不斷上升，研究發展迅速。總的來看，該領域研究的發文量呈上升趨勢，這說明吸入療法治療呼吸系統疾病方向越來越受到同行的重視。

2.1.2 開展吸入療法治療呼吸系統疾病研究的主要國家 吸入療法治療呼吸系統疾病研究涉及的國家共有66個，通過調節圖譜節點設置，得到發文量大于35篇的主要國家合作社會網狀圖，詳見圖2所示[圖中每個節點代表1個國家，節點的大小反映該節點出現頻次的高低;兩個節點間的連線表示兩節點間存在合作，即同時出現在同一篇文獻中;節點輪廓顏色的深淺則代表該節點的中介中心性（或中心度）的大小，中心度可反映該節點與其他節點間的接近程度，中心度≥0.1則表明該節點與其他節點關系緊密[7]]。結果顯示，美國在吸入療法治療呼吸系統疾病這一領域的研究處于領先地位，其發文量占總發文量的33.79%，中心度為0.28。其次為德國和英國，其發文量分別占總發文量的10.32%、8.88%，中心度分別為0.35、1.08。這說明以上3個國家在該領域研究中占有重要地位。此外，中心度大于0.1的國家還有比利時、澳大利亞、加拿大、瑞士、荷蘭、奧地利、巴西和愛爾蘭，說明這些國家在該領域合作網絡中也占有重要地位。我國在該領域的發文量占總發文量的3.75%，但中心度為0，這說明我國與其他國家的合作十分有限，未來可加強該領域的深化合作與發展。

2.1.3 參與吸入療法治療呼吸系統疾病研究的主要機構 參與吸入療法治療呼吸系統疾病研究的機構共140個，其中發文量排前10位的研究機構詳見表1。

由表1可知，悉尼大學、北卡羅來納大學、哈佛大學、洛夫萊克斯呼吸研究所和昆士蘭大學在該領域研究上取得的成果較多，發文量排前5位。除了綜合性大學和呼吸疾病研究所這些科研機構外，還有國家職業安全衛生研究所（如美國）也十分關注這個領域。

2.1.4 吸入療法治療呼吸系統疾病研究涉及的主要學科類別 吸入療法治療呼吸系統疾病研究所涉及的學科類別有60個，發文量排前10位的學科類別網狀圖如圖3所示（圖中每個節點代表1個學科，節點大小、連線和中心度意義同前）。由圖3可知，該研究的主要學科包括藥理學、毒理學、內科學、免疫學、公共職業環境健康等。其中，中心度大于0.1的學科有生物醫學技術、實用分子生物學、危重病醫學、內科學、麻醉醫學、兒科學、材料科學、微生物學和傳染病學，提示這些學科在該研究領域中占有一定地位。總的來說，吸入療法治療呼吸系統疾病研究涉及到內科學、分子生物學、公共健康、藥物研究、工程學和傳染病學等多個領域，這是醫藥衛生人員和政府管理人員關注的熱點研究方向。

2.1.5 吸入療法治療呼吸系統疾病研究的共被引作者 吸入療法治療呼吸系統疾病研究的文獻共被引作者共有749位，共被引頻次排前12位的作者網狀圖詳見圖4（圖中每個節點代表1位共被引作者，節點大小反映的是共被引頻次的高低;節點之間的連線代表兩個作者同時被同一篇文獻引用，存在共被引關系;節點的中心度則反映該作者與其他作者間合作的緊密程度）。由圖4可知，共被引頻次表現突出的作者分別為來自英國諾丁漢制藥有限公司的Newman SP（共被引頻次為109次）和來自英國倫敦帝國理工學院并同時任職于國家心肺研究中心的Barnes PJ（共被引頻次為84次）。此外，中心度不低于0.1的作者共有18位（詳見表2），這些作者在該領域也有一定的影響力和學術地位。

2.2 吸入療法治療呼吸系統疾病的研究熱點

2.2.1 吸入療法治療呼吸系統疾病的關鍵詞分析 在CiteSpace 5.1.R6SE軟件中選擇關鍵詞（keywords）繪制知識圖譜并進行分析。結果，共得到498個關鍵詞、? ? ? ?1 138條連線，出現頻次排前20位的關鍵詞見表3。從表3中可以看出，“deposition（沉積）”“therapy（治療）”“metered dose inhaler（計量吸入器）”“respiratory distress syndrome（呼吸窘迫綜合征）”“in vitro（體外試驗）”“inflammation（炎癥）”不僅出現頻次高，且中心度均不低于0.1，說明這些關鍵詞為該領域研究者共同關注的熱點方向。

2.2.2 吸入療法治療呼吸系統疾病的關鍵詞聚類分析 對文獻關鍵詞進行聚類分析后，得到輪廓值為0.644 5、模塊值為0.701 4（輪廓值和模塊值為評價圖譜繪制效果的依據：輪廓值反映圖譜網絡結構的同質性，輪廓值大于0.7時表明聚類結果高度可信，輪廓值大于0.5則可認為聚類合理;模塊值反映聚類圖譜的清晰度，模塊值大于0.3則意味著聚類結構顯著[8]）。可見，本次聚類結構清晰，結果合理。本次研究共得到17個關鍵詞聚類，每個聚類代表該研究領域的一個研究方向。選取前6大聚類結果進行分析，具體見表4。參考每個聚類所含關鍵詞及施引文獻，可大致了解這6個研究熱點方向，分別為吸入給藥的劑型及工藝設計、吸入用藥物作用機制、吸入療法用于呼吸系統阻塞性疾病、吸入療法用于呼吸系統感染性疾病、吸入療法用于呼吸系統疾病的特殊人群研究和吸入療法用于呼吸系統疾病的危險因素。

2.2.3 吸入療法治療呼吸系統疾病的關鍵詞突發性探測 為了更好地解釋吸入療法治療呼吸系統疾病的發展情況，筆者對關鍵詞進行突發性探測。點擊CiteSpace 5.1.R6SE軟件中“突發性探測（Burstness）”標簽，并設置γ值為1.0，生成突現值表，得到排前21位的突發性高的關鍵詞，詳見圖5。結果顯示，從1947年開始出現關于“deposition（藥物沉積）”方面的研究，一直持續到了20世紀90年代初。在20世紀90年代初期，該領域的研究非常活躍，接連出現了“salbutamol（沙丁胺醇）”“lung（肺部）”“airway（呼吸道）”等研究熱點。1995年研究者們開始關注“respiratory distress syndrome（呼吸窘迫綜合征）”;1996年熱點關注“nitric oxide（一氧化氮）”。在21世紀初期，短暫出現了幾個新的研究熱點，包括“metered dose inhaler（計量吸入器）”“aerosol（氣溶膠）”等，至21世紀20年代，相繼出現了“nanoparticle（納米粒子）”“human（人體試驗）”“safety（安全性研究）”“lung deposition（肺部沉積）”“pharmacokinetics（藥動學）”“formulation（劑型）”等研究熱點。

3 討論

3.1 文獻相關分布特征

本研究通過對WOS數據庫中吸入療法治療呼吸系統疾病研究的相關文獻進行分析，發現該類文獻發文量整體呈上升趨勢，這說明該領域越來越受到研究者的關注，處于蓬勃發展的階段。美國、德國和英國在該領域研究中占有重要地位，而目前我國在該領域還處于發展階段，發文量占比和中心度都有待提高。未來我國需在該領域加強與其他國家的交流與合作，以取得更進一步的發展。參與吸入療法治療呼吸系統疾病研究的機構涉及綜合性大學、呼吸疾病研究所和國家職業安全衛生研究所，這說明該領域是教育、科研、國家職業安全等共同關注的方向。涉及學科類別結果顯示，該方向不僅涉及工程開發、分子生物學等研究，還包含醫學、藥學以及公眾健康等研究，為多方向、多學科研究者關注的熱點內容。在呼吸系統疾病對人類健康和生存質量影響越來越大的背景下，我國乃至全球都勢必會越來越重視呼吸系統疾病以及吸入療法的研究。

3.2 共被引作者

對吸入療法治療呼吸系統疾病的文獻共被引作者進行分析后，發現共被引頻次和中心度都表現突出的作者為來自英國諾丁漢制藥有限公司的Newman SP和來自英國倫敦帝國理工學院同時任職于國家心肺研究中心的Barnes PJ。這2位作者在該領域研究中有較大的影響力和學術地位，可重點關注他們的研究成果和內容。從這里我們也可以看出，吸入療法治療呼吸系統疾病研究是制藥企業、科研中心以及政府機構的關注熱點。

3.3 研究熱點

通過吸入療法治療呼吸系統疾病的關鍵詞分析，得到該領域的研究熱點包括“deposition（沉積）”“therapy（治療）”“metered dose inhaler（計量吸入器）”“respiratory distress syndrome（呼吸窘迫綜合征）”“in vitro（體外試驗）”“inflammation（炎癥）”等。通過關鍵詞聚類分析情況，再結合突發性探測結果，可以看出吸入療法治療呼吸系統疾病研究在20世紀90年代初出現了一個研究熱潮，且主要集中在藥物及靶點研究，包括“salbutamol（沙丁胺醇）”“ipratropium bromide（異丙托溴銨）”“airway（呼吸道）”;到21世紀初期，短暫興起了關于霧化技術的研究熱點，如“metered dose inhaler（計量吸入器）”“aerosol（氣溶膠）”等;進入21世紀20年代以后，關注的熱點則偏向分子機制及藥物輸送研究，包括 “nanoparticle（納米粒子）”“lung deposition（肺部沉積）”“formulation（劑型）”等。通過關鍵詞聚類知識圖譜分析產生了17個聚類，本文對前6大熱點方向進行重點探討如下。

3.3.1 吸入給藥的劑型及工藝設計 美國學者Ari A等[8]總結了吸入給藥裝置的最新進展，包括氣霧劑性能、劑量跟蹤、便攜性和有效性。美國學者Weers J[9]探討了環丙沙星脂質體氣霧給藥對呼吸道感染治療的影響，發現其可有效抑制肺部感染，但對于最終肺部疾病發展并沒有明顯效果。來自美國的Mcshane PJ等[10]研究了環丙沙星吸入粉劑的工藝設計及其高效聯用裝置的特點，包括穩定性、靶向性、安全性和耐受性。

3.3.2 吸入用藥物作用機制 英國學者Edwards MR等[11]研究了一種肺部給藥新型磷酸二酯酶抑制劑CHF6001II對病毒誘導細胞抗炎因子的作用，發現其可濃度依賴性地抑制病毒誘導的白細胞介素8（IL-8）、IL-29和干擾素誘導蛋白10（IP-10）水平的升高。意大利學者Blasi F等[12]研究了N-乙酰半胱氨酸在呼吸系統感染中的作用，發現其在體外可干擾生物膜的形成，具有良好的抗菌特性。

3.3.3 吸入療法用于呼吸系統阻塞性疾病 荷蘭學者Stolk J等[13]研究了患有重度COPD的遺傳性α1-胰蛋白酶（AAT）缺乏者吸入AAT的安全性和有效性，發現吸入AAT 50周可改變患者用藥后COPD的發作模式。澳大利大學者Yeung S等[14]對肺部局部給藥的藥物配方和吸入裝置進行了綜述，提出肺部局部給藥如抗生素用于囊性纖維化（CF）、胰島素用于糖尿病、糖皮質激素和支氣管擴張劑用于哮喘或COPD都具有用量小、局部作用濃度高的特點。

3.3.4 吸入療法用于呼吸系統感染性疾病 美國學者Wenzler E等[15]探討了吸入用抗生素用于呼吸系統革蘭陰性菌感染的特點，包括藥物釋放、藥動學特點及臨床效果，并鼓勵創新性應用吸入制劑。美國學者Geller DE等[16]指出，妥布霉素干粉噴霧制劑用于囊性纖維化（CF）患者的肺部感染具有更高的依從性，可以得到更好的治療效果。

3.3.5 吸入療法用于呼吸系統疾病的特殊人群 中國學者Wu YE等[17]綜述了霧化吸入給藥用于兒童呼吸系統疾病的概況，主要包括支氣管擴張劑、黏液溶解劑、抗生素等用于兒童呼吸道的特點。美國學者Waghmare A等[18]研究了一種新型唾液酸酶融合蛋白抑制劑DAS181用于治療免疫低下兒童的副流感病毒感染的效果，發現該藥對兒童有很好的耐受性。

3.3.6 吸入療法用于呼吸系統疾病的危險因素 德國學者Steiner C等[19]探討了毒性物質急性暴露導致的呼吸道吸入性損傷的發生機制，并指出治療時是否采取吸入給藥治療（包括吸入皮質激素等）取決于中毒物質和疾病情況。智利學者Garrido JL等[20]證明了2種重組人單克隆抗體（JL16和MIB22）可識別、中和漢坦病毒（Hantavirus）的特異性糖蛋白抗原，可為未來漢坦病毒導致的漢坦病毒心肺綜合征（HCPS）等的有效治療提供參考。

4 結語

本研究通過檢索WOS數據庫，對獲得的吸入療法治療呼吸系統疾病的文獻用文獻可視化分析手段進行分析，并結合專業知識和提取關鍵詞分析，得出國際上關于吸入療法治療呼吸系統疾病的6大研究熱點。通過分析發現，我國在該領域的研究還處于發展階段，在該方向研究還不是很深入，亟需加強與其他國家間的交流與合作。該領域本質是涉及多學科、多方向的綜合熱點領域，鑒于本研究文獻全部取自WOS數據庫，因此研究結果不代表這一領域的全部。未來可檢索PubMed等數據庫，獲得更嚴謹、更全面的數據。本研究通過文獻可視化手段獲得的初步分析結果，可為我國吸入療法治療呼吸系統疾病方向的研究提供一定的理論依據。

參考文獻

[ 1 ] 杜光，趙杰，卜書紅，等.霧化吸入療法合理用藥專家共識：2019年版[J].醫藥導報，2019，38（2）：135-146.

[ 2 ] World Health Organization. Chronic respiratory diseases [EB/OL].[2020-02-27]. http：//www.who.int/respiratory/en/.

[ 3 ] PAWANKAR R，WANG JY，WANG IJ，et al. Asia pacific association of allergy asthma and clinical immunology white paper 2020 on climate change，air pollution，and biodiversity in Asia-pacific and impact on allergic diseases [J]. Asia Pac Allergy，2020. DOI：10.5415/apallergy.

[ 4 ] 盧一，楊達性，齊栩.我國呼吸系統疾病負擔狀況分析[J].中國衛生產業，2019，16（20）：3-7.

[ 5 ] 王融溶，徐強，李璐，等.新型冠狀病毒肺炎合并基礎疾病患者抗病毒藥物使用的藥學監護策略[J].中國醫院藥學雜志，2020，40（6）：5-10.

[ 6 ] 閆園園，唐紅波，陰赪宏，等.基于CiteSpace的國內外妊娠期用藥研究文獻分析[J].中國藥房，2020，31（10）：1239-1246.

[ 7 ] 凌曦，趙志剛，李新剛.人工智能技術在藥學領域的應用：基于Web of Science的文獻可視化分析[J].中國藥房，2019，30（4）：433-438.

[ 8 ] ARI A，FINK JB. Recent advances in aerosol devices for the delivery of inhaled medications[J]. Expert Opin Drug Deliv，2020，17（2）：133-144.

[ 9 ] WEERS J. Comparison of phospholipid-based particles for sustained release of ciprofloxacin following pulmonary administration to bronchiectasis patients[J]. Pulm Ther，2019，5（2）：127-150.

[10] MCSHANE PJ，WEERS JG，TARARA TE，et al. Ciprofloxacin dry powder for inhalation （ciprofloxacin DPI）：technical design and features of an efficient drug-device combination[J]. Pulm Pharm Ther，2018. DOI：10.1016/j.pupt.2018.03.005.

[11] EDWARDS MR，FACCHINETTI F，CIVELLI M，et al. Anti-inflammatory effects of the novel inhaled phosphodiesterase type 4 inhibitor CHF6001 on virus-inducible cytokines[J]. Pharm Res Persp，2016.DOI：10.1002/prp2.202.

[12] BLASI F，PAGE C，ROSSOLINI GM，et al. The effect of N-acetylcysteine on biofilms：implications for the treatment of respiratory tract infections[J]. Respir Med，2016，6（15）：190-197.

[13] STOLK J，TOV N，CHAPMAN KR，et al. Efficacy and safety of inhaled alpha1-antitrypsin in patients with severe alpha1-antitrypsin deficiency and frequent exacerbations of COPD[J]. Eur Respir J，2019. DOI：10.1183/13993003. 00673-2019.

[14] YEUNG S，TRAINI D，ANDREW D，et al. Dosing challenges in respiratory therapies[J]. Int J Pharm，2018，548（1）：659-671.

[15] WENZLER E，FRAIDENBURG DR，SCARDINA T，et al.Inhaled antibiotics for Gram-negative respiratory infections[J]. Clin Microbiol Rev，2016，29（3）：581-632.

[16] GELLER DE，WEERS J，HEUERDING S，et al. Development of an inhaled dry-powder formulation of tobramycin using PulmoSphereTM technology[J]. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv，2011，24（4）：175-182.

[17] WU YE，ZHANG CL，ZHEN Q. Recent advances in delivery mechanisms for aerosol therapy during pediatric respiratory diseases[J]. Minerva Pediatr，2018，70（2）：182- 184.

[18] WAGHMARE A，WAGNER T，ANDREWS R，et al. Successful treatment of parainfluenza virus respiratory tract infection with DAS181 in 4 immunocompromised children[J]. J Pediatric Infect Dis Soc，2015，4（2）：114-118.

[19] STEINER C，EISENHAWER C，MERGET R. Lung injury due to acute inhalation of hazardous substances[J]. Der Pneumologe，2019，16（3）：160-167.

[20] GARRIDO JL，PRESSCOTT J，CALVO M，et al. Two recombinant human monoclonal antibodies that protect against lethal Andes hantavirus infection in vivo[J]. Sci Transl Med，2019. DOI：10.1126/scitranslmed.aat6420.

（收稿日期：2020-03-03 修回日期：2020-05-18）

（編輯：林 靜）