異甘草酸鎂預(yù)防胃癌化療藥物致肝損傷的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價任

發(fā)燕 王超 譚喜瑩 王海丹

摘 要 目的：評價異甘草酸鎂預(yù)防胃癌化療藥物致肝損傷的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，為臨床合理選用保肝藥提供參考。方法：回顧性收集2018年1月-2020年2月我院200例住院患者的病歷，分為A組（預(yù)防性使用異甘草酸鎂，50例）、B組（預(yù)防性使用異甘草酸鎂聯(lián)合中藥協(xié)定方，50例）、C組（預(yù)防性使用多烯磷脂酰膽堿，50例）和D組（未預(yù)防性使用保肝藥，50例）。比較4種方案預(yù)防肝損傷的效果（總有效率），采用最小成本法和成本-效果分析法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，同時進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果：A、B、C、D組患者總有效率分別為94.00%、96.00%、82.00%、72.00%，A組和B組患者的總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但顯著高于C組和D組（P<0.05）;C組患者總有效率顯著高于D組（P<0.05）。A、B、C、D組的成本分別為1 936.70 、2 086.96、1 800.91、2 975.42元，采用最小成本法比較A組和B組方案，結(jié)果A組方案更經(jīng)濟(jì);采用成本-效果法比較C組和D組方案，結(jié)果C組方案更經(jīng)濟(jì);采用成本-效果法比較A組和C組方案，結(jié)果兩組方案的成本-效果比分別為2 060.32、2 196.23，A組方案的增量成本-效果比為1 131.58，A組方案更經(jīng)濟(jì)。 敏感性分析支持上述結(jié)果。結(jié)論：異甘草酸鎂預(yù)防胃癌化療藥物致肝損傷的成本-效果優(yōu)于異甘草酸鎂聯(lián)合中藥協(xié)定方、多烯磷脂酰膽堿和未預(yù)防性使用保肝藥，更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 異甘草酸鎂;藥物性肝損傷;胃癌;化療藥物;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate pharmacoeconomics of magnesium isoglycyrrhizinate preventing liver damage induced by chemotherapeutic drugs for gastric cancer， and to provide reference for rational use of liver-protecting drugs. METHODS： Totally 200 inpatient medical records were collected from our hospital retrospectively during Jan. 2018-Feb. 2020， and then divided into group A （prophylactic use of magnesium isoglycolate， 50 cases）， group B （prophylactic use of magnesium isoglycolate combined with TCM prescriptions， 50 cases）， group C （prophylactic use of polyene phosphatidylcholine， 50 cases） and group D （non-prophylactic use of liver-protection drugs， 50 cases）. The effects （total response rate） of four plans preventing liver damage were evaluated. Pharmacoeconomic evaluation was analyzed by cost-minimization analysis and cost-effectiveness method， sensitivity analysis was carried out at the same time. RESULTS： Total response rates of group A， B， C and D were 94.00%， 96.00%， 82.00% and 72.00%. The total response rates of group A and B had no statistical significance （P>0.05）， but were significantly higher than those of group C and D （P<0.05）; total response rate of group C was significantly higher than that of group D （P<0.05）. The costs of groups A， B， C and D were 1 936.70， 2 086.96， 1 800.91， 2 975.42 yuan. The cost-minimization analysis was used to compare the therapeutic plan of group A and B， and plan of group A was more economical. The cost-effectiveness method was used to compare therapeutic plan between group C and D， and the plan of group C was more economical. The cost-effectiveness method was used to compare therapeutic plan between group A and C， and the cost-effectiveness ratio of 2 groups were 2 060.32 and 2 196.2 3， incremental cost-effectiveness ratio was 1 131.58， and the plan of group A was more economical. Above conclusion were supported by the results of sensitivity analysis. CONCLUSIONS： The cost-effectiveness of magnesium isoglycyrrhizinate preventing liver damage induced by chemotherapeutic drugs for gastric cancer is better than magnesium isoglycyrrhizinate combined with TCM prescription， polyene phosphatidylcholine and non-prophylactic use of liver-protecting drugs， showing economical advantage.

KEYWORDS? ?Magnesium isoglycyrrhizinate; Drug-induced liver damage; Gastic cancer; Chemotherapeytic drug; Pharmacoeconomics

我國胃癌的發(fā)病率和病死率均較高[1]，2018年調(diào)查研究結(jié)果顯示，在發(fā)病率較高的10種癌癥中胃癌發(fā)病率和病死率分別為15.82%和17.70%，在各類腫瘤的發(fā)病率與病死率中均排在第2位[2]。目前，胃癌治療多以化療為主，化療方案主要以鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶/卡培他濱/替吉奧等為基礎(chǔ)[3]。胃癌患者在化療過程中往往會發(fā)生藥物性肝損傷[4]。有國內(nèi)學(xué)者對多種化療藥物進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物引起藥物性肝損傷的發(fā)生率以順鉑排第1位、奧沙利鉑排第4位[5] 。針對化療藥物引起的肝損傷是否可以預(yù)防性使用保肝藥，在2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[6]中尚無定論。2017年，秦叔逵等[7]對異甘草酸鎂預(yù)防化療藥物相關(guān)肝損傷的全國多中心臨床研究表明，預(yù)防性應(yīng)用保肝藥可顯著降低藥物性肝損傷發(fā)生率，這一結(jié)論也得到國內(nèi)其他研究的證實[8]。因此，在胃癌化療中預(yù)防性使用保肝藥有一定臨床價值。

目前臨床使用較多的預(yù)防化療藥物致肝損傷的保肝藥有多烯磷脂酰膽堿注射液、異甘草酸鎂注射液等[9]。我院為省級三級甲等中醫(yī)院，中草藥保肝藥在我院有著不可忽略的地位，在臨床常與化學(xué)藥保肝藥聯(lián)用防治藥物性肝損傷，然而各種保肝藥的費用和預(yù)防效果不同。所以本課題組使用成本-效果分析法對我院臨床應(yīng)用較廣的異甘草酸鎂注射液、異甘草酸鎂注射液聯(lián)合中藥協(xié)定方、多烯磷脂酰膽堿注射液和未預(yù)防性使用保肝藥這4種預(yù)防方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，為臨床合理選用預(yù)防性保肝藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①臨床診斷為胃癌的患者;②年齡在18～70歲之間;③采用奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）全身靜脈化療方案;④肝功能：堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）均不超過1.0倍正常值上限（ULN），三大常規(guī)（血常規(guī)、尿常規(guī)和大便常規(guī)）和心電圖正常。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有肝炎病毒感染、行抗病毒治療的患者;②進(jìn)行細(xì)胞免疫治療的患者;③患有高血壓、糖尿病等并發(fā)癥的患者。

1.3 資料來源與分組干預(yù)措施

回顧性收集2018年1月-2020年2月我院住院患者中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者392例，其中預(yù)防性使用異甘草酸鎂注射液的患者61例、預(yù)防性使用異甘草酸鎂注射液聯(lián)合中藥協(xié)定方的患者50例、預(yù)防性使用多烯磷脂酰膽堿注射液的患者96例、預(yù)防性使用其他保肝藥（包括還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷注射液等）的患者31例、未預(yù)防性使用保肝藥的患者154例。按照1 ∶ 1匹配的方法，利用計算機(jī)在預(yù)防性使用異甘草酸鎂注射液、預(yù)防性使用多烯磷脂酰膽堿注射液和未預(yù)防性使用保肝藥的患者中分別隨機(jī)抽取50例，加上預(yù)防性使用異甘草酸鎂注射液聯(lián)合中藥協(xié)定方的50例患者，共200例患者進(jìn)行研究。200例患者的分組及干預(yù)措施如下：①異甘草酸鎂組（A組）——化療第1天開始使用異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：10 mL ∶ 50 mg，單價：30.56元）100 mg，加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，每日1次，療程為7天。②異甘草酸鎂聯(lián)合中藥協(xié)定方組（B組）——化療第1天開始使用異甘草酸鎂注射液（相關(guān)信息同A組）100 mg，加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，每日1次，療程為7天;聯(lián)合中藥協(xié)定方（組方：以柴胡5 g、黃芩5 g、姜半夏10 g、黨參12 g、垂盆草30 g、澤瀉12 g等幾味藥為主，每劑中藥單價：19.50元）口服，每日2次，療程為7天。③多烯磷脂酰膽堿組（C組）——化療第1天開始使用多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司，規(guī)格：5 mL ∶ 232.5 mg，單價：19.18元）465 mg，加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，每日1次，療程為7天。④未預(yù)防性使用保肝藥組（D組）——化療開始時未預(yù)防性使用保肝藥，若化療過程中出現(xiàn)藥物性肝損傷則治療性使用保肝藥，保肝藥的品種、使用劑量和療程視患者情況而定。使用醫(yī)院信息系統(tǒng)收集患者的肝功能的各項指標(biāo)——ALT、AST、ALP和TBIL，以及住院的各項費用。

1.4 效果評定

化療結(jié)束后對患者肝功能損傷程度（詳見表1）進(jìn)行評價，采用世界衛(wèi)生組織（WHO）的評判標(biāo)準(zhǔn)[10]。顯效：肝功能損傷程度為0度，化療藥無需減量，或無需推遲化療方案;有效：肝功能損傷程度為Ⅰ度，化療藥無需減量，或無需推遲化療方案;無效：肝功能損傷程度為Ⅱ度，或需要減少化療藥物，或需要推遲化療方案;總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 成本收集

成本指投入某一治療方案的全部資源價值。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中的成本包括直接成本（包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本）、間接成本和隱形成本[11]。直接醫(yī)療成本包括患者在診療活動中所花的藥品費、檢查費、衛(wèi)生材料費、護(hù)理費、床位費等;直接非醫(yī)療成本包括患者在診療過程中花的食宿費、交通費、營養(yǎng)費、家屬陪護(hù)產(chǎn)生的食宿費等;間接成本包括患者因病造成誤工費、勞動力下降或喪失及死亡引起的收入損失、家屬陪護(hù)引起的誤工費等;隱性成本包括患者因病引起的疼痛、行動不便、焦慮、悲傷等，以及藥物治療過程中產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)等。因直接非醫(yī)療成本和間接成本的復(fù)雜性而難以測算，以及隱性成本無法用準(zhǔn)確的貨幣表示，因此本次研究不考慮直接非醫(yī)療成本、間接成本以及隱性成本，重點研究直接醫(yī)療成本。因4組均為住院患者，故本研究中的直接醫(yī)療成本包括藥品費用、化驗費用、住院費用。藥品費用：本研究中藥品費用為預(yù)防性保肝藥的費用及在化療過程中某些患者出現(xiàn)藥物性肝損傷而加用的其他保肝藥的費用（A、B、C組）;或未預(yù)防性使用保肝藥，在化療過程中出現(xiàn)藥物性肝損傷而治療性使用保肝藥的費用（D組）。化驗費用：本研究的化驗費用包括血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、血壓和心電圖檢查費用（本研究分別在化療前后對上述涉及項目各進(jìn)行1次檢驗，故所有患者的費用是一樣的）。住院費用：本研究的住院費用包括床位費、護(hù)理費及診療費。

各項醫(yī)療費用依據(jù)江蘇省醫(yī)保局公布的《江蘇省物價局? ?省衛(wèi)生計劃生育委員會? ?省人力資源和社會保障廳省財政廳關(guān)于在寧省（部）級公立醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)項目價格實施方案》和江蘇省公共資源交易中心發(fā)布的藥品收費標(biāo)準(zhǔn)（具體細(xì)則可查詢江蘇省公共資源交易官網(wǎng)獲得，網(wǎng)址為http：//www.jsggzy.jszwfw.gov.cn）的收費標(biāo)準(zhǔn)，具體費用在我院信息系統(tǒng)查詢獲得。

1.6 成本-效果分析

成本-效果分析是以特定的臨床治療效果為指標(biāo)，比較不同方案取得1單位效果所花費的成本。其結(jié)果通常采用成本-效果（C/E）比和增量成本-效果（ΔC/ΔE）比表示。C/E越小表示此方案成本越少，但該方案并不一定最具優(yōu)勢。一般成本的增加與效果的增加不成正比，因此需要引入ΔC/ΔE，即每增加1單位效果所需要的成本，該方法以治療方案中成本最低的一組方案為參照，即ΔC/ΔE=（C其他-C參照）/（E其他-E參照）計算，其值越低表示每增加1單位效果花費越少，該治療方案越具優(yōu)勢[11]。本研究采用成本-效果分析法計算增量成本-效果比來比較4種方案的經(jīng)濟(jì)性，若干預(yù)方案間的效果不具有顯著性差異，則使用最小成本分析（Cost-minimization analysis，CMA）法直接比較干預(yù)方案間的成本來判斷經(jīng)濟(jì)性。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗;計量資料采用方差分析。若呈正態(tài)分布且方差齊性，則使用t檢驗進(jìn)行兩兩組間比較，否則則使用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.8 敏感性分析

考慮到市場經(jīng)濟(jì)和國家醫(yī)改政策的調(diào)整，藥品價格勢必有所下降，同時住院費、檢查費會有所升高，故綜合各種不確定因素，本研究在假設(shè)藥費下降15%、化驗費增長10%、住院費增長15%、有效率下降15%的條件下進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 4組患者的一般情況

4組患者的樣本量均為50例，性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可以排除樣本量和患者的性別、年齡等對研究結(jié)果的影響。4組患者的一般情況見表2。

2.2 4種方案預(yù)防效果

A、B、C、D組方案的總有效率分別為94.00%、96.00%、82.00%、72.00%。A組與B組方案總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），且兩組均顯著高于C組和D組方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;C組方案的總有效率顯著高于D組方案，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表3。

2.3 4種方案成本測算結(jié)果

A、B、C、D組方案的總費用分別為（1 936.70±213.50）、（2 086.96±250.43）、（1 800.91±130.03）、? ? ? ?（2 975.42±878.92）元。4種方案總費用任意兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），詳見表4。

2.4 最小成本分析結(jié)果

A組與B組方案的總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），故采用最小成本分析法對A組與B組經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，A組的總費用顯著低于B組（P<0.05），可見A組方案更經(jīng)濟(jì)。

2.5 成本-效果分析結(jié)果

使用成本-效果分析法分析C組與D組治療方案，由于C組方案的總有效率顯著高于D組（P<0.05），且C組的總費用顯著低于D組（P<0.05），因此C組方案更經(jīng)濟(jì)。結(jié)合最小成本分析結(jié)果，使用成本-效果分析法分析A組和C組方案的成本-效果，結(jié)果A組C/E小于C組，且ΔC/ΔE為1 131.58，可見A組方案更經(jīng)濟(jì)，詳見表5。

2.6 敏感性分析結(jié)果

敏感性分析結(jié)果顯示，隨著藥品費用、化驗費用、住院費用和總有效率的變化，最終評價結(jié)果未改變，A組方案的成本-效果依然最具優(yōu)勢，即預(yù)防性使用異甘草酸鎂預(yù)防藥物性肝損傷的成本-效果優(yōu)于異甘草酸鎂聯(lián)合中藥協(xié)定方、多烯磷脂酰膽堿和未預(yù)防性使用保肝藥。4種方案調(diào)整后人均成本見表6，敏感性分析結(jié)果見表7。

3 討論

肝臟作為藥物代謝的主要器官，容易在使用化療藥物的過程中受到損傷。藥物性肝損往往會降低患者治療的順應(yīng)性，甚至使治療中斷，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。因此在腫瘤患者化療過程中，預(yù)防性使用保肝藥有較積極的臨床意義。目前臨床使用較多的保肝藥中，異甘草酸鎂是抗炎保肝類，2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[6]推薦其用于ALT水平明顯升高的肝細(xì)胞型或混合型藥物性肝損傷。異甘草酸鎂是由α異構(gòu)體和鎂離子結(jié)合而成的第四代甘草酸制劑，相對于其他保肝藥其有抗炎作用強(qiáng)、療效顯著等優(yōu)點，但其具體作用機(jī)制仍不明確，可能與激活核因子E2相關(guān)因子（Nrf2）/抗氧化反應(yīng)元件（ARE）信號通路有關(guān)[12]。Nrf2/ARE是機(jī)體氧化應(yīng)激中重要的轉(zhuǎn)錄因子，負(fù)責(zé)調(diào)控下游多種抗氧化和Ⅱ相解毒酶基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，繼而起到保肝效果[12]。多烯磷脂酰膽堿為細(xì)胞膜修復(fù)類保肝藥，臨床使用頻度較高、應(yīng)用較廣，適用于各種類型肝病，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性磷脂一致，進(jìn)入肝臟后以完整的分子形態(tài)與生物膜結(jié)合，修補(bǔ)損壞的肝細(xì)胞膜來發(fā)揮保肝作用[13]。中藥保肝藥可能與其增加自由基的清除、抗氧化、減少炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)，同時可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡分子（Fas）基因表達(dá)作用，抑制肝細(xì)胞的凋亡，達(dá)到肝臟保護(hù)作用[14]。

上述各種保肝藥的作用機(jī)制各不相同，臨床療效及價格亦有差異，通過本次調(diào)查研究顯示，未預(yù)防性使用保肝藥組的成本最高、總有效率最低。可能是未預(yù)防性使用保肝藥時，某些患者在化療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物性肝損傷，進(jìn)行了相關(guān)治療，延長了住院時間，從而導(dǎo)致患者的床位費用、藥品費用、化驗費用、護(hù)理費用等增加，這不但加重了患者的身體負(fù)擔(dān)，也加重了其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其余3組預(yù)防性使用保肝藥方案中，預(yù)防性使用異甘草酸鎂的成本-效果更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。然而目前臨床上異甘草酸鎂使用頻率并不占優(yōu)勢[15]。一方面有可能與其價格較高有關(guān)，臨床治療過程中患者往往傾向于價格更低的保肝藥;另一方面，異甘草酸鎂有假性醛固酮癥反應(yīng)，用藥過程中患者可能會出現(xiàn)低鉀血癥、體液儲留、血壓上升等不良反應(yīng)[16]。此外，雖然異甘草酸鎂短期內(nèi)使用安全性較好，但是否能長期給藥的研究尚不夠深入[17]。

本研究還存在一些不足之處：（1）樣本量較少;（2）本次成本與效果的判定是按照患者住院治療時間來界定的，而中藥藥效溫和，需要較長療程才能凸顯其優(yōu)勢，但此次研究未對出院患者進(jìn)行隨訪，這對中藥保肝藥的藥效評價有所影響。（3）本研究只考慮了直接醫(yī)療成本，未考慮間接成本與隱性成本的影響。在以后的研究中，要進(jìn)一步完善和改進(jìn)這些不足。

綜上所述，異甘草酸鎂用于預(yù)防胃癌化療藥物致肝損傷具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

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（收稿日期：2020-02-09 修回日期：2020-04-20）

（編輯：劉明偉）