去勢抵抗性前列腺癌患者疲乏、疼痛及生活質量的縱向分析

李萍，吳春燕，金珍珍，胡穎穎，李海燕，盧中秋

近年來，我國前列腺癌發病率已居于泌尿系統腫瘤前列，并且前列腺癌患者就診時多數已發生轉移[1]。去勢治療可降低或阻斷激素對腫瘤的作用，抑制腫瘤生長。雖然大約90%的轉移性前列腺癌患者最初會對雄激素剝奪(去勢)治療反應良好[2]，但在經過一段時間的去勢治療后，20%患者會在5年內發展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC)[3]。mCRPC的特征是癥狀惡化，疼痛加劇，健康相關生活質量進行性下降[4]。在2010年之前，mCRPC患者的中位生存期僅為7～15個月，隨著多西他賽、阿比特龍和恩雜盧胺等藥物陸續出現，有效阻礙了疾病進展，患者生存時間延長[5]。有關此類患者在延長生存時間內生活質量的報道較少[6]，亟需關注這部分人群。我們對127例mCRPC患者進行生活質量的縱向研究，旨在了解其癌癥晚期的生活質量變化，為逐步完善對前列腺癌患者的全程管理提供參考。報告如下。

1 對象與方法

1.1對象 采用便利抽樣法納入2017年2月至2019年4月在溫州市某三甲醫院泌尿外科門診就診的mCRPC患者作為研究對象。納入標準：年齡≥18歲；病理檢查確診為前列腺癌；睪酮水平處于去勢水平；前列腺特異性抗原(Prostate-specific Antigen，PSA)或放射進展符合mCRPC診斷標準[7]；美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀態評分[8]≤2分；確診mCRPC<3個月。排除標準：嚴重認知障礙，無法完成答卷；出現顱內轉移；精神病病史或家族史。研究獲得醫院倫理委員會的批準。

1.2方法

1.2.1調查工具 ①一般資料。由研究者自行設計，包括患者的年齡、PSA水平、既往去勢治療維持時間、治療方式、轉移部位和ECOG評分等人口學特征及臨床資料。②中文版簡明疲乏量表(Chinese Version of the Brief Fatigue Inventory，BFI-C)[9]。BFI-C包括3個嚴重程度項目和6個疲乏干擾項目(一般活動、情緒、行走能力、正常工作、與他人的關系和生活享受的中斷)。采用0～10分制數字評分，最終疲乏評分為各項評分的均值。分值越高，疲乏程度越重。Cronbach′s α系數為0.92。③中文版簡明疼痛量表(Chinese Version of the Brief Pain Inventory，BPI-C)[10]。評估內容包括現在的疼痛程度和過去24 h內的疼痛(最重的程度、最輕的程度、平均的程度、如有處置疼痛緩解的百分比和受疼痛影響的程度)。采用0～10評分，最終疼痛評分為各項評分的均值。分值越高，疼痛程度越重。④前列腺癌生活質量測定量表(Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate， FACT-P)[11]。本研究采用FACT-P 4.0版本，該版本包括39個問題，由4個生活質量領域(身體、功能、情感和社會幸福感組成)，另外還包括12項前列腺癌特異評分項。得分越高表示生活質量越好。Cronbach′s α系數為0.70。

1.2.2調查方法 由研究者用統一指導語介紹研究的內容，患者同意入組后簽署知情同意書。入組時進行一般調查問卷、BFI-C、BPI-C、和FACT-P采集。調查問卷采用無記名方式，以保護患者隱私。對于年齡較大有閱讀困難的患者，由調查者對量表進行客觀轉述，以保障調查的有效性。患者每月到門診隨訪時，分別進行入組后2個月、4個月和6個月BFI-C、BPI-C和FACT-P問卷調查。

1.2.3統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行數據分析。疲乏、疼痛和生活質量的變化采用重復測量的方差分析，生活質量的影響因素分析采用重復測量數據的廣義估計方程進行分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1患者的一般資料 入組患者135例，因無法完成量表及失訪脫落8例。患者年齡61～86(75.48±5.23)歲；PSA水平4.12～63.45(24.16±14.92)ng/mL；去勢時間11～57(36.18±8.33)個月。治療方式：非新型內分泌治療(包括多西他賽化療和抗雄治療等)64例，新型內分泌治療(阿比特龍+潑尼松)63例。轉移部位：骨轉移86例，內臟轉移18例，其他部位轉移23例。文化程度：小學以下103例，初中20例，高中以上4例。ECOG評分：0分31例，1分70例，2分26例。

2.2不同時間mCRPC患者疲乏、疼痛和生活質量變化比較 隨著時間的推移，mCRPC患者疲乏、疼痛呈現遞增趨勢，生活質量逐步下降，見表1。

2.3患者生活質量的影響因素分析 以生活質量的縱向數據為因變量，以患者的年齡、學歷、治療方式、轉移部位、去勢時間、ECOG評分、PSA水平、疲乏評分、疼痛評分為自變量，建立廣義估計方程，篩選會對生活質量產生影響的指標。結果治療方式(賦值：新型內分泌=0，非新型內分泌=1)、ECOG評分(ECOG 2分=0，ECOG 0分=1，ECOG 1分=2)、疼痛、疲乏、年齡會對生活質量產生影響，非新型內分泌治療為生活質量的危險因素，隨著ECOG評分、疲乏、疼痛和年齡增加，患者生活質量下降，見表2。

表1 不同時間mCRPC患者疲乏、疼痛和生活質量變化比較(n=127) 分，

表2 mCRPC患者生活質量影響的廣義估計方程模型(n=127)

3 討論

3.1轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的疲乏、疼痛及生活質量的縱向分析 晚期前列腺癌的一線治療是采用雄激素阻斷的去勢方式，而隨著病情的進展不免會發展為去勢抵抗狀態。雖然目前被臨床研究證明對mCRPC治療有效的藥物包括多西他賽和阿比特龍等，但均為添加性藥物，患者的基礎狀態仍然要繼續維持雄激素的阻斷。雄激素的阻斷會帶來明顯疲勞感和趨向于抑郁癥的心理改變。研究顯示，多西他賽化療會帶來明顯的化療疲乏，阿比特龍和恩雜盧胺也會讓mCRPC患者的疲乏程度加重[6]。本研究中基線時患者疲乏得分為2.20±1.39，隨著研究的進程增到2.80±1.65(P<0.01)。但是由于描述疲乏癥狀有其固有的困難，以及缺乏有效改善方法，使疲乏研究和臨床管理成為具有挑戰性和爭議性的課題。

前列腺癌最常見的轉移部位為中軸骨，如脊柱、肋骨和骨盆等，給患者帶來轉移性的骨痛。目前在國內已上市的針對骨轉移的藥物，只能改善患者的癥狀而無法延長生存時間，從而影響其臨床上的廣泛使用。患者對鎮痛藥物不良反應的擔憂，也阻礙了鎮痛藥物的使用，進而延誤患者疼痛癥狀的改善。本研究發現，患者的疼痛水平雖然基線時處于低水平狀態(1.66±1.20分)，但隨著時間的推移顯著增加(P<0.01)。

生活質量作為一個整體的主觀評價，綜合機體的功能水平和感受的情況。FACT-P由Cella等[11]在1993年用于對前列腺癌患者癌癥生活質量的測評，歷經多年已發展到4.0版本，被認為具有良好的可靠性和準確性。本組患者FACT-P得分低于Khalaf等[6]研究(阿比特龍組105.67～130.09分，恩雜盧胺組100.00～128.00分)，但高于頓耀軍等[12]的研究(77.41±9.95)。雖然張凱等[13]論證過FACT-P量表在國人中的適用性，但當時論證的是3.0版本。頓耀軍等[12]未闡明研究采用的具體版本，給對比帶來難度。Khalaf等[6]研究提示隨著疾病的進程，患者的生活質量會緩慢下降，本研究也發現6個月時的FACT-P評分較基線水平顯著降低(P<0.01)。目前國內的腫瘤治療仍然著重于生存期的延長，對患者的疲乏、疼痛及生活質量等關注不足。隨著醫療質量的不斷提升，對晚期前列腺癌患者管理提出更高的要求，患者的晚期生活治療亟待關注[14-15]。

3.2轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者生活質量的影響因素分析 本研究結果顯示，治療方式、ECOG評分、疼痛、疲乏、年齡為mCRPC患者生活質量的影響因素。多西他賽化療和阿比特龍的新型內分泌治療均可以延長mCRPC患者生存期，也是目前國內可獲取的治療方式。本研究結果顯示，非新型內分泌治療相對新型內分泌治療而言是患者生活質量的危險因素，可能與藥物的療效及不良反應有關。患者的ECOG評分越高，提示患者活動能力越差，尤其影響生活質量的生理狀況子域的評分，ECOG高分值為生活質量的危險因素。患者年齡的增加，會帶來全方位生理和心理的弱化，生活質量降低。癌癥會給患者帶來明顯的疲乏，而疲乏嚴重影響患者的生活質量[16]。對于mCRPC患者，經過長時間的去勢治療，身體遭受激素缺乏帶來的不良反應，大約30%的患者在治療后仍會有持續數年的疲乏[17]。癌癥疼痛通常控制不佳，即便使用麻醉性鎮痛藥也是如此[18]。而且大多數mCRPC患者癌癥特異性死亡發生前，會遭受疼痛和功能損害[18]，從而對患者生活質量產生較大的影響。但既往的研究不是非常重視，疼痛控制的效果均是作為研究的次要終點出現[19]。直到近期才出現一項卡巴他賽的臨床試驗[20]，以疼痛緩解為主要目標。Sullivan等[21]研究中提示與mCRPC相關的疲乏和疼痛的持續存在并逐漸加重，并導致生活質量的惡化。自從mCRPC患者預后有顯著改善，對患者治療的評估，特別是疾病相關癥狀、治療不良反應、治療滿意度和生活質量相關的評估已成為一個重要的考慮因素。因此，醫護人員需要關注此類患者的生活質量，及時評估患者的疲乏、疼痛狀態，采取積極有效的干預措施，改善癥狀，提高患者的生活質量。

4 小結

隨著病程的進行，mCRPC患者疲乏和疼痛程度逐步加重，生活質量逐步下降。治療方式(非新型內分泌治療)、ECOG評分增加、疲乏增加、疼痛加劇和年齡增長，患者的生活質量會明顯下降。因此，醫護人員應早期關注及識別患者生活質量的受損情況，早期護理介入，改善患者預后。本研究存在一些不足：采用便利抽樣法選取調查對象，在樣本的代表性上存在問題；研究納入的研究因素略少；納入的群體教育水平較低，在一定程度上影響患者對問卷的回答；此外，采用的疲乏和疼痛量表簡單易行，但也會丟失一些信息，對患者的真實情況的反應略有欠缺。