癌癥患者癥狀群管理效果的Meta分析

李京京，何紅葉，劉杉杉，汪冰清，宋永霞，李樹雯，洪靜芳

數據顯示，2018年全球癌癥年新發病例約1 810萬，年死亡病例為960萬[1]。由于癌癥本身及治療不良反應，患者常同時出現多種癥狀，其中相互關聯且協同發生的癥狀為癥狀群[2]。癥狀群對患者的影響遠超過單一癥狀[3]，未予緩解的癥狀群可影響患者的預后[4]、生活質量[5]。針對多個癥狀進行干預，通過癥狀間的協同作用改善整個癥狀群，可達到提高癥狀管理效率的目的[6]，從而提高癌癥患者生活質量，減少患者的住院時間及提高醫療資源利用率[7]。目前，癌癥患者的癥狀群管理方法不一，主要為心理社會干預、運動干預及綜合干預等[8]。癥狀群管理干預針對的癥狀群也有所不同，主要是針對癥狀群發生率較高的疲乏相關癥狀群及胃腸道癥狀群[9]；且癥狀群緩解效果存在不一致性[10-12]。癌癥患者癥狀群管理效果尚無定論。本研究對已發表的癌癥患者癥狀群管理的隨機對照試驗研究文獻進行系統綜述，以期為患者癥狀群管理干預提供循證依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)及萬方數據資源系統(WangFang Data)、維普網(VIP)、Cochrane Library、PubMed、Springer Link、Embase、web of science和Wiley Online Library等數據庫發表的癌癥患者癥狀群管理效果的中文/英文公開發表的隨機對照試驗。中文檢索詞為“腫瘤/癌癥、癥狀群管理/心理社會干預/認知行為干預、癥狀群/癥狀集”；英文檢索詞為“cancer/oncology/neoplasm/tumor/carcinoma，symptom cluster management/psychoeducational intervention/behavioral therapy，symptom cluster/multiple symptoms/concurrent symptoms”。計算機檢索時間限定為建庫至2019年5月。

1.2文獻納入和排除標準

1.2.1文獻納入標準 ①研究設計：隨機對照試驗。②納入對象類型：年齡≥18歲，且病理學確診為癌癥的患者。③對照組采用常規護理，干預組在常規護理基礎上實施癥狀群管理干預，如綜合性的癥狀群管理策略、認知行為療法、正念減壓療法及穴位按摩等。④結局指標為癌癥患者癥狀群的嚴重程度和對日常生活的干擾程度。

1.2.2排除標準 實驗設計不合理的文獻；會議論文、碩士論文、綜述及系統評價類文獻；原始研究中結局指標數據粗糙，難以進行二次合并、轉換和使用；重復檢出或重復發表的文獻。

1.3文獻質量評價 由2名研究者獨立完成，按照Cochrane Handbook 5.1.0版中隨機對照試驗的文獻質量評價標準[13]進行評價。分為A、B、C三級。獨立評價文獻質量后，就各自文獻質量評價結果進行討論，意見不一致時，由第3名研究者進行評價，協商達到一致。

1.4資料提取 由2名研究者獨立進行全文閱讀后的資料提取。采用統一的表格對納入的文獻進行資料提取。提取內容包括第一作者、發表時間、研究對象樣本量、干預時間及頻次、干預者、干預癥狀群、測評指標及評價工具等。若存在分歧，由第3位研究者仲裁決定。

1.5統計學方法 采用RevMan5.3軟件進行數據分析和圖形繪制。采用Q檢驗及I2值進行異質性檢驗，若納入研究無異質性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型。癥狀群嚴重程度和癥狀群干擾程度得分屬于連續性數值型變量資料，當評估量表不一致時，選用標準化均數差(SMD)；當評估量表一致時，選用加權均數差(WMD)。

2 結果

2.1納入研究的基本情況 檢索數據庫初步獲得407篇文獻，文獻管理軟件(Note Express)剔除重復的文獻后得到305篇；經閱讀標題與摘要，排除與主題無關和與研究設計不符后獲得24篇；經閱讀全文及質量評價后，最終納入隨機對照試驗文獻11篇[10-12，14-21]。納入的文獻均報道兩組基線一致，具有良好的可比性。納入文獻的一般特征見表1。

表1 納入文獻一般特征

備注：MDASI為安德森癥狀評估量表(M.D.Anderson Symptom Inventory)；MSAS為記憶癥狀量表(Memorial Symptom Assessment Scale)；NRS為數字分級法(0～10)分；BFI為簡明疲乏評估量表(Brief Fatigue Inventory)；BPI為簡明疼痛評估量表(Brief Pain Inventory)；PSQI為匹茨堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh Sleep Quality Index)；疲乏相關癥狀群包含疼痛、疲乏及睡眠障礙等癥狀，與疲乏-疼痛-睡眠障礙癥狀群基本一致，因此在本研究的結果分析中疲乏-疼痛-睡眠障礙癥狀群統稱為疲乏相關癥狀群。①為癥狀群嚴重程度，②為癥狀群干擾程度。

2.2文獻質量評價 納入的文獻中，1篇[20]文獻的方法學質量等級較好，為A級；其余10篇[10-12，14-19，21]文獻方法學質量為B級。

2.3Meta分析結果

2.3.1癥狀群管理對癌癥患者癥狀群的Meta分析結果 5篇文獻[10-11，14-15，18]采用MDASI，3篇文獻[12，20-21]采用NRS，由于MDASI和NRS評估均采用單個癥狀的“0～10分”計分，癥狀群得分為癥狀群內癥狀嚴重程度得分之和，因此本研究中將采用MDASI和NRS測評的文獻結果進行合并。其余3篇文獻[16-17，19]因量表不同，其結果不進行Meta合并。故將8篇文獻[10-12，14-15，18，20-21]研究結果進行Meta合并；其中4篇文獻[10-11，15，18]采取干預措施以求改善癌癥患者消化道癥狀群和疲乏相關癥狀群，另外4篇文獻[12，14，20-21]則是針對疲乏相關癥狀群。為在森林圖中區分兩種癥狀群，故將評估消化道癥狀群的文獻作者名后標記“a”。結果顯示，各研究間異質性差異無統計學意義(P=0.33，I2=11%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，兩組癥狀群嚴重程度得分差異有統計學意義[SMD=-0.42，95%CI(-0.54，-0.30)，P<0.01]，見圖1。

圖1 癥狀群管理與常規護理對癌癥患者癥狀群嚴重程度的效果比較

2.3.2癌癥患者癥狀群管理在不同干預時長的Meta分析結果 根據不同干預時間進行亞組分析。結果顯示，干預時長≤1個月時，各研究[12，14-15，21]間不存在異質性(P=0.51，I2=0)，固定效應模型分析結果顯示癥狀群管理干預組的癥狀群嚴重程度改善情況優于對照組[SMD=-0.50，95%CI(-0.69，-0.31)，P<0.01]；干預時長>1個月時，各研究間[10-11，18，20]異質性可忽略(P=0.24，I2=25%)，固定效應模型分析結果顯示癥狀群管理干預組癥狀群的改善顯著優于常規護理組[SMD=-0.37，95%CI(-0.52，-0.22)，P<0.01]。

2.3.3癌癥患者癥狀群管理在不同癥狀群中的Meta分析結果 根據不同癥狀群進行亞組分析。結果顯示，對于疲乏相關癥狀群，各研究[10-12，14-15，18，20-21]存在中度異質性(P=0.13，I2=46%)，固定效應模型分析結果顯示，癥狀群管理干預組的癥狀群嚴重程度改善情況顯著優于對照組[SMD=-0.48，95%CI(-0.69，-0.27)，P<0.01]；對于消化道癥狀群，各研究間[10-11，15，18]不存在異質性(P=0.48，I2=0)，固定效應模型分析結果顯示，癥狀群管理干預組癥狀群的改善顯著優于常規護理組[SMD=-0.40，95%CI(-0.54，-0.25)，P<0.01]。

2.3.4癥狀群管理對癌癥患者癥狀群干擾程度影響的Meta分析結果 本研究納入的文獻中，僅3項研究[12，18，20]采用了MDASI測量652例癌癥患者癥狀群對日常生活干擾程度。經Meta分析后發現，各研究間異質性差異無統計學意義(P=0.99，I2=0)。固定效應模型分析結果顯示，癥狀群管理干預組的癥狀群對日常生活干擾程度改善顯著優于對照組[SMD=-0.62，95%CI(-1.15，-0.09)，P=0.02]。

3 討論

癌癥患者癥狀群管理干預研究越來越受到學者的重視，相較于單一癥狀的管理，癥狀群管理關注的是幾個相關聯癥狀間的內部關系，并且從這些癥狀的關系入手，通過采取針對性的干預措施而達到同時改善多個癥狀的目的[22]。Xiao等[23]針對癌癥患者癥狀群心理健康教育干預的隨機對照研究進行系統評價發現，心理健康教育干預能夠改善癌癥患者癥狀群，但由于僅納入4篇文獻，且異質性較大，并未進行Meta分析。

本研究共納入11篇文獻，對8篇文獻進行Meta分析，結果表明：①癥狀群管理干預組的癥狀群嚴重程度和對日常生活的干擾程度得分均低于對照組，說明癥狀群管理是改善癌癥患者癥狀群的有效干預手段。癌癥患者癥狀群關系錯綜復雜，且癥狀群中各癥狀間具有密切聯系，會對癌癥患者生活、工作及興趣等產生干擾，遠超過單一癥狀的影響。癥狀群管理之所以能夠發揮改善多個癥狀作用的原因可能為群內癥狀存在著共同的發病機制，干預可能減輕群內所有癥狀的嚴重性和干擾程度，還有一種可能是一個癥狀可能引起和加重其他癥狀，對癥狀群中原發癥狀的干預可以減輕其他癥狀的嚴重性和干擾程度。本研究結果在一定程度上與Xiao等[23]的系統評價所得結論相同。但是本研究的納入文獻評價效果多為干預結束后的評價，僅1篇文獻評估了干預后3個月的癥狀群改善效果[19]，無法獲得數據分析干預的長期隨訪效果，癥狀群管理的遠期效果并不明確。②本研究根據不同癥狀群進行亞組分析，對于疲乏相關癥狀群和消化道癥狀群，干預組癥狀群嚴重程度改善效果均優于對照組。本研究納入的文獻多是針對疲乏相關癥狀群進行干預，其原因可能是癌癥患者疲乏相關癥狀群發生率較高，獲得更多的關注。由納入的文獻可知，癥狀群管理干預主要有兩種形式：一是提前識別某一特定癥狀群，根據癥狀群中的癥狀，制定針對性的干預措施，從而達到減輕癥狀群影響的作用。米雪等[17]的隨機對照試驗中，基于指南構建針對性癥狀群管理方案，結果發現3周干預后癌癥患者疲乏-疼痛-睡眠障礙癥狀群的嚴重程度較對照組降低。二是未提前識別癥狀群，僅根據文獻回顧或者特定的理論，制定癥狀群干預措施，針對多個癥狀進行干預，通過癥狀間的協同作用達到改善整個癥狀群的目的。Lengacher等[18]的隨機對照試驗中，采用為期6周的正念減壓療法對乳腺癌癥患者進行干預，結果發現干預后患者的疲乏相關癥狀群和消化道癥狀群嚴重程度均有所改善。癥狀群管理之所以能夠發揮改善多個癥狀作用的原因可能為群內癥狀存在著共同的發病機制，針對機制的干預可能減輕群內所有癥狀的嚴重性，從而提高癥狀管理的效率[6]。而Lengacher等[18]的研究并不是根據任何特定的癥狀群預先定制的干預措施，這樣可能無法獲得最佳干預結果。因此，進一步癥狀群管理干預研究，提前識別癥狀群可能更合適。③本研究納入的文獻干預時長范圍為1～9周，結果表明干預組癥狀群嚴重程度改善優于對照組。其中干預時長≤1個月時，患者多處于住院期間，疾病和治療等原因導致患者癥狀群嚴重程度較嚴重，且干預措施多由醫護人員實施，能夠明確干預措施的有效落實，從而癥狀群的嚴重程度改善效果較好。干預時長>9周時，癥狀群管理的干預效果并不明確。因此本研究建議癌癥患者癥狀群管理干預時間9周最佳，以往研究建議干預時間為5周[23]。兩者的差異可能是納入文獻中患者個體差異所導致的，因此關于最佳干預時間的選擇，還需綜合考慮多方面因素，如需要考慮患者和臨床醫護人員的負擔，以求達到效益的最大化。④本研究納入的文獻中，對于癥狀群評估，主要包括4種測評工具，分別是MDASI、MSAS、單個癥狀量表的平均分及(1～10)NRS，均是癌癥普適性癥狀群測評量表。其中，MDASI和MSAS在國內外癌癥患者癥狀群評估中使用最為廣泛，兩者均評估了癥狀的發生率、嚴重程度和困擾程度[24]；而采取單個癥狀量表的平均分及(1～10)NRS進行評估較為少見。癥狀群評估工具的不同，易導致不同研究結果合并的異質性或研究結果無法合并。因此，對于癥狀群管理干預的評估應根據研究實際情況選擇合適的癥狀群測評工具。對于未來癌癥患者癥狀群管理干預的進一步研究，其結局指標測量應該包括癥狀群內各個癥狀的發生率、嚴重度、困擾度的變化情況。此外，還應將成本-效益分析納入結局的測評中來，評價其經濟效益。

局限性：由于目前關于癌癥患者癥狀群管理的文獻較少，未能針對某一種癌癥類型進行分析，因此本研究Meta分析結果特異性不高；由于原始文獻研究者未報告干預結束后的長期隨訪效果，本研究未能分析癥狀群管理干預對癌癥患者癥狀群影響的遠期效果。納入文獻總體質量一般，大多未交代隨機序列產生方式、分配隱藏方案及結果測評者盲法的使用。需要多中心、嚴格遵循隨機對照試驗原則的臨床研究，以期為癌癥患者癥狀群管理的臨床實踐提供循證依據。