“通用熊貓血”誕生記

文·穆飔

RhD陰性血素有“熊貓血”之稱，臨床上長期存在血源短缺、匹配不到血型的難題。最近，浙江大學醫學院附屬第二醫院/轉化醫學研究院王本副教授和浙江大學化學系唐睿康教授聯合研究團隊在國際知名期刊《科學進展》上發表了一項研究，有望高效地解決“熊貓血”血源短缺難題。

輸血是在臨床上應用比較廣泛的一種治療方法。最早的輸血是在1667年，一個法國貴族將280毫升的小牛血輸給了一個精神失常的流浪漢，企圖治療他的精神問題。這位患者在經歷了嚴重的免疫反應、在鬼門關徘徊數次之后，居然奇跡般地活了下來，并且維持了一段時間的平靜。由此開始，輸血療法逐漸被一些有創新想法的醫生所接受。然而，輸血治療發展至今依舊存在一些難題，比如臨床上長期存在血源短缺、血型難以匹配，又比如手術患者急需“熊貓血”。

“熊貓血”到底多稀有

說到“熊貓血”，大家應該都不陌生，我們時不時能看到這樣的新聞：某某患者因為手術需要輸血，結果一查是罕見的“熊貓血”，血源庫存短缺，只能緊急向社會求助。因為“熊貓血”的人群數量很少，在臨床輸血中常常供不應求，在緊急狀況下能否及時得到“救命血”成為關系到“熊貓血”受血者生死存亡的關鍵因素。

人的血型通常是由紅細胞表面某些可遺傳的糖蛋白及糖鏈構成的抗原決定的。截至目前，像這樣的血型系統已經被發現有超過30種。比如大家最為熟悉的是由A、AB、B、O組成的ABO血型系統。而Rh血型系統是已分類的紅細胞血型系統中最復雜的一類。在Rh系統中，如果紅細胞表面含有D抗原，被稱為RhD陽性，反之則稱為陰性。已有的科學研究發現，RhD陽性的人群占世界人口的絕大部分，而RhD陰性是非常少見的，比如在亞洲，超過99.5%的人為RhD陽性，只有不到千分之五的人是RhD陰性，因此RhD陰性被稱為“熊貓血”。

RhD陰性O型血才是 “萬能血”

D抗原究竟有什么特殊之處呢？從結構上來看，D抗原像釘子一樣插在紅細胞中間，有一小部分像觸角一樣暴露在外，不但容易在RhD陰性的人體內誘發人體免疫反應，而且它是Rh血型系統中產生抗體最多、反應最為強烈的抗原。對于RhD陰性的人來講，第一次接受RhD陽性的血液后人體會產生針對RhD抗原的抗體，到第二次輸血時，抗體就會破壞RhD陽性的紅細胞，產生可怕的后果。

例如，O型血一度被認為是“萬能血”，可以輸入給不同血型的患者。但自Rh血型系統被確認以來，人們意識到，對于RhD陰性的受血者來講，輸注常見的RhD陽性O型血也同樣存在發生免疫的風險。“嚴格地講，RhD陰性的O型血才是真正的‘萬能血’”浙江大學醫學院附屬第二醫院/轉化醫學研究院王本副教授說。

目前常見的輸血辦法有三種：一是通過同樣是“熊貓血”的好心人捐獻，二是患者提前抽出自己的血液以備不時之需，三是一次性輸入RhD陽性血液應急。盡管如此，稀有的血源一直困擾著“熊貓血”人群。在緊急狀況下能否得到“救命血”與“熊貓血”受血者的生死存亡息息相關。科學家一直在探索“一勞永逸”的解決辦法。

科學家用“易容術”制造熊貓血

最近，浙江大學醫學院附屬第二醫院/轉化醫學研究院王本副教授和浙江大學化學系唐睿康教授聯合研究團隊在國際知名期刊《科學進展》上發表了一項研究。用“易容術”將RhD陽性的紅細胞“改造”成RhD陰性的，無需RhD血型匹配即可進行應急輸血，而且不會發生排異反應。

從結構上看紅細胞，它的膜表面結構是雙層柱狀的磷脂分子，嵌在“柱子”上的是球狀的膜蛋白，整個結構就好像是滴在水面上的油膜，D抗原就是嵌在這樣的結構上，浙大科研團隊通過再造一層細胞膜表面結構，把D抗原的觸角掩藏起來。

科學家們“易容術”的原理就是將原本紅細胞膜上探出頭來的觸角掩蔽在“防護網”中。有了這樣一層“偽裝”，抗體就識別不出抗原了，不會引起免疫反應，也就不會發生排異了。“我們這項研究把RhD陽性的紅細胞變成了好像是沒有RhD抗原的紅細胞，這樣在臨床上，患者有望不需要RhD血型匹配就可以應急輸血。”王本說。

“細胞改造”臨床轉化潛力巨大

這項研究開展了近5年。王本說，這個實驗設計中最大的難度，就在于保持紅細胞原有的物理性能及生理功能。他們所設計的三維凝膠網絡對紅細胞表面的修飾是一種全新的策略，由于其優越的生物親和性和對細胞膜表面抗原的掩蔽作用，可將RhD陽性的紅細胞轉換為可供RhD陰性受血者輸血的“通用熊貓血”。

目前，“通用熊貓血”已經在小鼠體內實現了安全的單次及多次輸血，具有正常的體內循環時間；同時也在兔子體內驗證了RhD抗原的完全掩蔽，并且不具備免疫原性。總體來說，這項研究展示了良好的臨床轉化前景。

王本透露，下一步除了繼續推進“通用紅細胞”的研究工作之外，也要考慮臨床上血小板的輸注配型，面臨的問題比紅細胞配型更麻煩，目前相關的延伸研究正在籌劃。“在不久的將來，或許能夠有更多通過化學生物學方法改造細胞的手段，賦予細胞更多新的功能，并在醫學中探索其應用的可能。”

作為研究成員之一的浙大二院輸血科醫師廖昭平對細胞修飾技術用于制造“萬能血”的應用前景抱有很大信心，他認為，這一技術至少存在三種應用前景：第一是緩解臨床“熊貓血”供需矛盾。隨著二胎政策的開放，越來越多的“熊貓血”媽媽有二胎需求，此項技術可以避免產婦大出血后輸入RhD陽性血而產生抗體；第二種情況是，臨床上進行異體同型輸血時，存在受血者和獻血員血液不匹配的情況，這一細胞修飾術有望在短時間內制造更為匹配的血液；第三種情況是，國家和地方血庫的庫存有時會出現某種血型特別短缺的情況，這時也可以考慮把富余的血型轉換成短缺的血型，供應臨床。