疣狀靜脈畸形的診斷與治療進展

錢莉麗 仇雅璟 林曉曦

【提要】 疣狀靜脈畸形，又稱疣狀血管瘤，是一種少見的先天性血管病變，通常在出生時或兒童早期被發現，隨生長發育病癥逐漸加重，不會自發消退。初期表現為邊界較為清楚的紅斑，隨生長發育逐漸增厚、角化和出現疣狀增生。目前普遍認為手術切除是治療的首選方法，切除不徹底將導致病變復發。冷凍、電灼、激光、硬化療法等可作為手術治療的輔助方法，以防止復發或延緩病情發展。本文對疣狀靜脈畸形診斷與治療的相關文獻進行回顧綜述，以期為臨床疣狀靜脈畸形的診斷及治療提供幫助。

疣狀靜脈畸形(Verrucous venous malformation，VVM)，又稱疣狀血管瘤(Verrucous hemangioma)，是一種少見的先天性血管病變。1967年由Imperial等[1]提出，并將其描述為包括真皮和皮下組織中的毛細血管或海綿狀血管瘤，與反應性表皮棘皮癥、乳頭狀瘤病和角化過度相關。該病確切的發病機制目前尚不清楚，可能與體細胞MAP3K3突變有關[2]。

疣狀靜脈畸形通常在出生時或嬰幼兒時被發現，但有時會在兒童期甚至成年后因反復破潰感染才被注意到[3-4]。最常見于下肢，約95%是單側發病[5-6]，也可發生于陰莖龜頭[7]、腹部[8]、上肢[9]、口腔[10]等其他部位。

VVM初期表現為紅色斑塊，邊界較清楚，相對于葡萄酒色斑的紅斑稍厚且粗糙，隨生長發育逐漸增厚、逐漸角化，并出現疣狀增生，呈線性或絲狀分布，并且顏色變為特征性的藍黑色，可反復繼發破潰和感染[11-12]。VVM往往與身體發育等比例增大，偶見超過身體發育比例增大的病例。VVM病灶呈橫向伸展，并可向皮下延伸5～10 mm至真皮和皮下組織[13]。目前沒有合并全身并發癥的證據。

VVM通過以上典型臨床表現結合組織病理學等檢查可以明確診斷。特征性的組織病理學表現：表皮具有致密的角化過度、乳頭狀瘤病和不規則的棘皮病，覆蓋擴張的毛細血管，在大多數情況下涉及真皮乳頭層、深部真皮和皮下組織[14]。血管角化瘤有時也具有過度角化的外觀，但VVM的病變可以侵及真皮層深層及皮下脂肪組織，而血管角化瘤一般局限于乳頭狀真皮。兩者治療方式也不同，VVM常需要廣泛切除。因此，深部組織的組織病理學檢查對于確認診斷是非常必要的[5]。當單獨的臨床表現或不適當的(淺表)活檢標本具有誤導性時，皮膚鏡檢查可在確定診斷和幫助管理方面發揮重要作用[15]。皮膚鏡可以在病變區觀察到角化過度和藍色空隙，疣狀斑塊中最為突出[16]。

目前，沒有特異性免疫組織化學標記來診斷VVM[17]。Trindade等[18]回顧性分析了13例VVM患者的免疫組化結果，所有患者Wilms腫瘤1(WT-1)和Glut-1(葡萄糖轉運蛋白1)均表達陽性，D2-40表達陰性。與此不同的是，Al Dhaybi等[19]分析了126例脈管病變患者的WT-1指標，其中30例血管角化瘤或疣狀血管瘤中WT-1表達陽性1例，陰性29例，并認為WT-1陽性表明病變為增生性血管病變，陰性可能指向血管畸形。Wang等[20]對臨床及病理確診的74例VVM進行免疫組化分析，63例Prox1表達陽性，60例WT-1表達陰性，所有異常的血管內皮細胞CD31表達陽性，內皮細胞周圍的周細胞SMA表達陽性。以上數據結果的差異可能是由于部分VVM病例診斷存在差異，或VVM的免疫組化存在不同分型，這仍需進一步研究分析。

VVM的分類和定義一直存在爭議。1982年，Mulliken首次提出基于血管內皮細胞生物學特性的分類法，將傳統的“血管瘤”重新分為血管瘤(Hemangioma)和脈管畸形(Vascular malformation)。1996年，國際血管瘤與脈管畸形研究學會(ISSVA)正式將血管異常分為血管瘤或畸形。從臨床表現來看，疣狀靜脈畸形常于出生時即存在，且以與生長發育相稱的速率生長，這更傾向于血管畸形的表現，而血管腫瘤常具有快速生長期[17，21]。從免疫組化結果來看，WT-1陽性表明病變為增生性血管病變，陰性可能指向血管畸形[19，22]。根據Trindade等[18]的研究結果，WT-1、Glut-1陽性，疣狀血管瘤仍具有類似于血管瘤的免疫特性。但Al Dhaybi等[19]和Wang等[20]的研究認為，疣狀血管瘤更傾向于是一種血管畸形，其淋巴免疫表型不完整。2018年，ISSVA再次將疣狀血管瘤確定為疣狀靜脈畸形[23-24]。

VVM需與嬰幼兒血管瘤、葡萄酒色斑、血管角化瘤、藍色橡皮泡痣綜合征(BRBNS)、Cobb綜合征等病變相鑒別[13，25-26]。處于疣狀增生前狀態的VVM與嬰幼兒血管瘤臨床表現相近，不同之處在于，隨著患者年齡的增長，VVM不會出現自發性退化，有角化增厚傾向[4]。與血管角化瘤的鑒別主要依賴于組織病理學，在血管角化瘤中，血管改變局限于乳頭狀真皮，疣狀血管瘤深入真皮層，到達皮下組織[27]。藍色橡皮泡痣綜合征是一種靜脈畸形，不僅涉及皮膚，還涉及胃腸道和黏膜[5]。Cobb綜合征的皮膚病損也與疣狀血管瘤相近，其皮膚病損可以是具有疣狀特征的血管畸形，而其皮膚血管損傷對應的一個或兩個相關皮區內的相應脊髓也存在血管畸形[28]。

VVM不會自發消退，且隨年齡增長逐漸加重，出現反復感染、出血等嚴重并發癥，少數患者有局部疼痛癥狀，治療不徹底易導致擴散和復發[5]。因此，早期診斷和治療對于防止復發和獲得良好的美容效果很重要。目前普遍認為，手術切除是治療VVM的首選方法。由于侵犯深層組織，建議病變早期或較小時盡早切除。當患者出現出血感染、功能受損或病變發展迅速時，應進行外科手術。線性疣狀血管瘤的治療以廣泛切除、組織移植修復為主[4，9]。特殊部位的病變(如足部)，如果出現疼痛等癥狀，佩戴特制的矯形器可改善不適癥狀[29]。龜頭部位的病變，淺表切除、激光等保守治療并不能控制病灶發展，盡可能深地切除病灶可減少復發幾率[7]。

多數研究認為，應對VVM病灶進行廣泛而深入的切除，切除所有病變組織及足夠的正常皮膚邊緣[30-32]。Laun等[33]認為，通常需切除病變周圍1 cm的組織，不完全切除可導致病變的持續存在、復發和持續增大。對于小型或中型病變的手術治療可以是簡單切除或序列切除，一期關閉創面[34-35]。大的病灶可以進行分次切除，或切除后用皮片或皮瓣修復創面。皮片移植可提供較大的修復供區，但仍存在不足：①創面有深部組織裸露，存在延遲愈合的可能；②術后有輕度凹陷畸形、色素沉著可能，影響美容效果；③在一些特殊負重部位，皮片移植耐磨性差[36-37]。據統計，VVM手術切除后的復發率高達33%，特別是當病灶直徑大于2 cm時[1，5]。因此，術前進行影像學等多方式的評估十分重要[29]。

如病灶<2 cm，可使用冷凍手術，電灼術、超聲[38]或激光治療，但單獨使用這些方法無法控制疾病發展，治療后大量病例復發[1，39]。目前，這些非手術的輔助療法一般與大面積病變切除聯合使用，以進一步降低復發風險[33]。Yang等[40]對VVM進行手術切除并結合血管激光或燒蝕激光去除殘留或復發病變，獲得了令人滿意的結果。Bhat等[37]對23名VH患者的病灶進行手術切除，術后對再生或復發的增厚疣狀斑塊進行CO2激光治療，對淺表的紅斑使用氬氣或脈沖染料激光(PDL)治療，結果14例患者治愈，6例患者局部有小的殘留或復發，可以通過激光治療進行控制。硬化療法也被用于減少術中出血量，使病變易于切除。Roy等[41]在切除病灶前，使用經皮注射氰基丙烯酸N-丁酯(NBCA)，使周圍組織黏連形成固體聚合物，然后將其切除，術中出血量明顯減少。Singh等[42]報道了一例下肢VVM患者，術前局部外用0.05%丙酸鹵倍他索與3%水楊酸軟膏，每日兩次，2個月后病灶縮小，疣狀增生減少，有助于手術切除。

激光治療雖無法去除皮下病灶，但可以減淡瘤體紅斑顏色，還可明顯改善多數病灶表面的角化情況，減少破潰感染的發生，從而提高生活質量。但是，可能出現潰瘍、瘢痕和色素減退，甚至經久難愈的潰瘍，治療前應告知患者[43]。Boixeda等[44]認為，淺表的角化過度病灶對CO2激光反應最佳，表面和深部血管病變對PDL-Nd:YAG激光的反應更好，PDL僅適用于非常淺表的病變，可以防止病變的早期角化過度。Fatani等[45]報道了一例成年患者經多次冷凍和電灼后，病灶愈合，隨訪1年無復發。

在病變更廣泛的情況下，手術變得困難。此時，以靶向治療藥物西羅莫司進行治療具有可行性。Zhang等[46]回顧性分析了10例接受口服西羅莫司治療的疣狀血管瘤患者，初始劑量為0.8 mg/m2，每日兩次，隨機血清水平6～15 ng/mL，所有患者均有明顯改善，病灶體積減少90%，中位有效應答時間為25個月。但Cai等[47]認為，西羅莫司治療VVM是否有效仍需進一步研究證實。另外，Ying等[48]報道了2例口服西羅莫司治療卡波濟型血管內皮瘤的患兒，治療后不久出現陣發性咳嗽和呼吸急促，最后死于肺部感染。因此，西羅莫司治療的安全性仍有待研究，在治療期間抗生素預防和血清西羅莫司水平監測對用藥安全非常重要。

總之，VVM是一種先天性少見血管病變，病癥隨生長發育逐漸加重，常出現反復破潰及感染等嚴重并發癥。其病變廣泛，常侵犯皮下深層組織。因此，一旦確診建議早期進行廣泛徹底的手術切除，但術后復發率仍高。冷凍、電灼、激光等治療可作為手術治療的輔助方法，以防止復發或延緩病灶發展。口服西羅莫司治療對疣狀靜脈畸形是否有良好的效果，還需要進一步的前瞻性臨床實驗來證實。