口服普萘洛爾治療中、高風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒血管瘤后的再發(fā)現(xiàn)象

陳茜嵐 林曉 楊蕓 黃迎 周景 錢(qián)秋芳

嬰幼兒血管瘤(Infantile hemangiomas，IH)是常見(jiàn)的血管性腫瘤，一般發(fā)病率為1%～5%[1]。血管瘤是良性腫瘤，大部分可自行消退，但中、高風(fēng)險(xiǎn)的血管瘤可影響正常器官功能，需早期積極治療[2]。

2008年，Léauté-Labrèze等[3]首先發(fā)現(xiàn)普萘洛爾在治療血管瘤方面的作用。目前，普萘洛爾已成為治療血管瘤的一線藥物[4]，特別是中、高風(fēng)險(xiǎn)的血管瘤。我科自2013年3月至2015年3月，共應(yīng)用普萘洛爾治療中、高風(fēng)險(xiǎn)血管瘤病例151例，治療周期至2016年12月，其后隨訪3年，發(fā)現(xiàn)服藥期間和停藥后存在一定程度的再發(fā)現(xiàn)象，具體報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2013年3月至2015年3月期間，共收治151例確診為IH的患兒，經(jīng)評(píng)估確定為中、高風(fēng)險(xiǎn)血管瘤[2]。

1.2 診斷方法

通過(guò)臨床表現(xiàn)和輔助檢查明確診斷，并根據(jù)Frieden風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估病情。

臨床表現(xiàn)：血管瘤主要表現(xiàn)為皮膚表面或表皮內(nèi)的質(zhì)軟至質(zhì)中的腫塊，邊界清晰或不清，一般無(wú)明顯壓痛，呈紅色、青紫色、淺褐色等。部分血管瘤因血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)快而形成潰瘍。

輔助檢查：B超主要表現(xiàn)為表皮或表皮內(nèi)的低回聲占位性病變，形態(tài)不規(guī)則，邊界清或欠清，內(nèi)部可見(jiàn)豐富血流信號(hào)。

Frieden風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：低風(fēng)險(xiǎn)包括軀干、四肢的不明顯的血管瘤，沒(méi)有毀形性損害和功能損害；中風(fēng)險(xiǎn)包括面部?jī)蓚?cè)、頭皮、手足血管瘤，軀體皺褶部位血管瘤(頸部、會(huì)陰、腋下)和軀干、四肢>5 cm的節(jié)段型血管瘤，可能造成毀形性損害和潰瘍的形成，造成在皮膚上的永久殘留；高風(fēng)險(xiǎn)包括面部、腰骶、會(huì)陰部>5 cm的節(jié)段型血管瘤，面部非節(jié)段型大面積血管瘤，眼周、鼻周及口周等造成毀形性損害和功能損害的血管瘤。

再發(fā)現(xiàn)象：血管瘤在口服普萘洛爾期間或停藥后皮疹再次出現(xiàn)的現(xiàn)象。主要表現(xiàn)為血管瘤原發(fā)部位周邊出現(xiàn)淺紅色斑疹、血絲。B超檢查在已無(wú)異常后再次顯示占位性病變或內(nèi)部出現(xiàn)血流信號(hào)。

1.3 治療方法

所有患兒均給予鹽酸普萘洛爾片口服治療。治療前行血常規(guī)、血糖、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、甲狀腺功能等血液生化檢查排除器質(zhì)性病變，并行心電圖、心超、B超等影像學(xué)檢查排除心臟方面疾病，頭面部血管瘤行磁共振檢查排除腦部血管瘤。體格檢查未見(jiàn)明顯異常，生命體征平穩(wěn)，并排除本人或家族Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩、急性心力衰竭、先天性心臟病、支氣管哮喘等藥物禁忌癥。

鹽酸普萘洛爾片每片10 mg。由于患兒不能吞服藥片，且劑量無(wú)法確切掌握，故將藥片碾碎后溶解于10 mL水中(用5 mL或10 mL針筒抽取)，得到1∶1的普萘洛爾溶液，用針筒按劑量給藥。

口服普萘洛爾首日劑量0.5 mg/Kg·d，分2次口服，初次給藥后2 h監(jiān)測(cè)血糖、血壓、心電圖，持續(xù)4～6 h，觀察患兒生命體征，有無(wú)心率變慢、低血糖等副作用出現(xiàn)。若無(wú)明顯異常，生命體征平穩(wěn)，則第2天劑量增加至0.75 mg/Kg·d，分2～3次口服，繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖、血壓、心電圖。若無(wú)異常反應(yīng)，第3天繼續(xù)加量至1.0 mg/Kg·d，分2～3次口服，監(jiān)測(cè)血糖、血壓、心電圖。無(wú)明顯異常后，患兒帶藥回家口服普萘洛爾1周，用藥期間囑患兒家長(zhǎng)在患兒服藥前、服藥2 h后用聽(tīng)診器監(jiān)測(cè)心率，若心率>100次/分，則可服藥，若心率<100次/分，則本次喂藥暫停，待下次繼續(xù)監(jiān)測(cè)心率正常則可服藥。并告知家屬若出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、咳嗽等癥狀，可酌情減頓維持(原每日3次減量至每日1次口服)，但出現(xiàn)哮喘則需立即停藥。1周后復(fù)診觀察患兒皮損變化情況及其對(duì)藥物的敏感程度，劑量酌情增加至1.5～2.0 mg/Kg·d維持，分2～3次口服。其后每月復(fù)診一次，復(fù)查血常規(guī)、血糖、血壓、心電圖、B超等項(xiàng)，監(jiān)測(cè)血管瘤消退情況，酌情增減普萘洛爾口服劑量；每3個(gè)月復(fù)查心肌酶譜、肝腎功能、電解質(zhì)等生化指標(biāo)，排除肝腎功能損害、房室傳導(dǎo)阻滯等副作用和不良反應(yīng)。持續(xù)口服6～12個(gè)月。撤藥時(shí)逐漸減量，每月酌情減量0.5 mg/Kg·d。停藥后每3個(gè)月復(fù)查1次B超，隨訪6個(gè)月，以后每6個(gè)月隨訪1次，至3年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

151例患兒中共有141例完成治療和隨訪，完成率93.38%。其中，男47例，女94例。首次服藥時(shí)間為(2.32±0.85)月齡(表1)。單發(fā)血管瘤104例，多發(fā)性血管瘤37例；其中，女性多發(fā)血管瘤26例，男性11例；女性單發(fā)血管瘤70例，男性36例。單發(fā)血管瘤患者中頭面部57例、軀干35例、四肢12例。

表1 口服普萘洛爾患兒首次服藥時(shí)年齡和性別分布Table 1 Age and sex distribution at first dose of oral propranolol

平均口服普萘洛爾持續(xù)時(shí)間(9.61±4.06)個(gè)月，其中男性患兒持續(xù)口服時(shí)間為(9.65±4.25)個(gè)月，女性為(9.56±3.98)個(gè)月，兩者無(wú)明顯差異(P>0.05)。不同首次服藥年齡、性別口服普萘洛爾持續(xù)時(shí)間無(wú)明顯差異(P>0.05，表2)。多發(fā)患兒持續(xù)口服普萘洛爾時(shí)間為(9.37±4.45)個(gè)月，單發(fā)患兒持續(xù)服藥時(shí)間為(9.64±3.96)個(gè)月，兩者無(wú)明顯差異(P>0.05)。單發(fā)患兒中不同發(fā)病部位持續(xù)口服普萘洛爾的時(shí)間如下：頭面部(9.30±4.16)個(gè)月，軀干(10.00±3.81)個(gè)月，四肢(9.83±3.83)個(gè)月，各部位均無(wú)明顯差異(P>0.05)。

完成治療和隨訪的141例患兒中，共55例出現(xiàn)不同程度的血管瘤再發(fā)現(xiàn)象，再發(fā)率為39.01%。其中男20例，女35例。根據(jù)首次服藥年齡分組(圖1)，首次服藥年齡<6月齡時(shí)，再發(fā)概率較高，而首次服藥年齡為6～12月齡的患兒再發(fā)概率較低，但由于病例數(shù)的限制，兩者無(wú)明顯差異(P>0.05)。另外，5～6月齡患兒口服普萘洛爾再發(fā)病例數(shù)按性別分組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。多發(fā)血管瘤再發(fā)病例數(shù)15例(10.64%)，單發(fā)血管瘤再發(fā)病例數(shù)40例(28.37%)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果(圖2)，發(fā)病部位為頭面部的患兒再發(fā)概率明顯高于其他患兒(P<0.05)，而多發(fā)血管瘤、軀干、四肢血管瘤患兒再發(fā)概率無(wú)明顯差異(P≥0.05)。

表2 不同首次服藥年齡、性別口服普萘洛爾持續(xù)時(shí)間(月)Table 2 The duration of oral propranolol (months) according to the first therapy age and gender

圖1 不同首次服藥年齡、性別口服普萘洛爾再發(fā)病例數(shù) (虛線為起始病例數(shù)，實(shí)線為再發(fā)病例數(shù))Fig. 1 The number of recurrent cases of oral propranolol according to the first therapy age and gender (dashed line: number of initial cases; solid line: number of recurrent cases)

圖2 不同部位、性別患兒口服普萘洛爾再發(fā)病例 (虛線為起始病例數(shù)，實(shí)線為再發(fā)病例數(shù))Fig. 2 The number of recurrent cases of oral propranolol according to the body regions and gender (dashed line: number of initial cases; solid line: number of recurrent cases)

3 討論

目前，普萘洛爾已成為治療血管瘤的一線藥物。Léauté-Labrèze等[5]的報(bào)道顯示，普萘洛爾口服劑量一般為2～3 mg/Kg·d，最佳口服劑量為3 mg/Kg·d，一般療程為6～18個(gè)月，平均皮損改善約88%。

本研究中，我們給予患兒的普萘洛爾口服劑量為1.5～2 mg/Kg·d，最佳口服劑量為2 mg/Kg·d，療程為12～18個(gè)月，平均為(13.58±4.43)個(gè)月，平均最大給藥劑量為(1.86±0.35)mg/Kg·d。平均皮疹改善約95.83%[6]。本研究中，普萘洛爾用量明顯小于文獻(xiàn)報(bào)道，且用藥時(shí)間較長(zhǎng)。

需要注意的是普萘洛爾停藥后的血管瘤再生長(zhǎng)現(xiàn)象[7]，說(shuō)明普萘洛爾的作用并不是不可逆的。Shah等[8]的報(bào)道顯示，997例中有25.3%的患者出現(xiàn)了治療后的血管瘤再生長(zhǎng)。他們認(rèn)為年齡<9月齡、年齡>24月齡的患者的血管瘤再發(fā)幾率最高(有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)；服藥持續(xù)時(shí)間達(dá)到15～21個(gè)月的患者再發(fā)幾率最低(有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

本組患兒也出現(xiàn)了再發(fā)現(xiàn)象，再發(fā)率為39.01%，再發(fā)率較Shah等[8]的報(bào)道稍高，可能與樣本量大小有關(guān)，對(duì)比Shah等的近千例樣本，本研究?jī)H141例，且大部分患兒首次服藥時(shí)<6月齡(117/141，82.98%)，1歲以上患兒樣本明顯不足(1/141，0.71%)。根據(jù)本研究結(jié)果，首次服藥時(shí)<6月齡(47/117，40.17%)，再發(fā)概率較高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；病灶位于頭面部的患兒(23/57，40.35%)再發(fā)概率明顯高于其他患兒(P<0.05)，而多發(fā)血管瘤(15/37，40.54%)、軀干(9/35，25.71%)、四肢血管瘤(8/12，66.67%)患兒再發(fā)概率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。故本組患兒撤藥時(shí)逐漸減量，每月酌情減量0.5 mg/Kg·d，以減少停藥后的再發(fā)現(xiàn)象。

總之，口服普萘洛爾治療血管瘤是目前的一線治療方法，但仍需注意其再發(fā)現(xiàn)象，建議逐漸減量并延長(zhǎng)服藥周期以減少再發(fā)現(xiàn)象。