不同濃度馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療淺表性嬰幼兒血管瘤的臨床研究

黎勝苗 羅春芬 許嘉川 於林軍

嬰幼兒血管瘤是最常見的小兒良性腫瘤，增殖期可出現快速生長、破潰、出血、感染等，生長在特殊部位的血管瘤(如眼眶、口唇等部位)可引起相應部位的功能障礙。因此，目前臨床上日趨提倡進行早期治療[1-2]。自2008年普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤被首次報道以后，同為β受體阻滯劑的噻嗎洛爾治療淺表性嬰幼兒血管瘤也有陸續報道[3-5]。但是，噻嗎洛爾具體的用量、濃度等尚未達成一致意見，臨床也處于探索階段。有文獻認為，小兒0.5%噻嗎洛爾滴眼液的最大安全劑量為1滴/Kg·d[6]，但因患兒大多年齡小、體重輕，對于面積稍大的血管瘤使用以上劑量可能達不到臨床治療效果。因此，我們設計了前瞻性研究，選取2018年1月至2019年1月我院確診的87例淺表性嬰幼兒血管瘤，分別給予0.25%、0.5%兩種不同濃度的噻嗎洛爾滴眼液治療，比較兩者療效，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

87例淺表性嬰幼兒血管瘤患兒的納入標準：①根據Waner等[7]的血管瘤分類方法診斷為淺表性嬰幼兒血管瘤，瘤體厚度≤3 mm；年齡<6個月；②既往未接受其他相關治療；③血管瘤最大直徑<5 cm；表面無破潰、感染、出血等；④排除先天性心臟病、支氣管哮喘等疾?。虎莼純罕O護人簽署知情同意書。本研究經我院醫學倫理委員會審查批準。排除標準：①年齡>6個月；②既往曾接受激光、冷凍、局部注射等治療；③瘤體近期有消退或有消退跡象；④瘤體厚度>3 mm。

1.2 方法

按隨機數字量表將患兒分為兩組，分別外敷0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(武漢五景藥業有限公司，國藥準字H42021078)及0.25%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(江蘇遠恒藥業有限公司，國藥準字H32020535)。根據瘤體大小，將2～5滴噻嗎洛爾滴眼液滴在適當大小棉球上，后均勻敷在血管瘤表面，外面覆蓋一層保護膜防止衣物將藥物抹掉，20 min后揭去保護膜及棉球，每日3次。由家長負責用藥，觀察患兒睡眠、呼吸、心率等情況，每月我科門診定期復診，觀察血管瘤顏色、大小、質地等的變化，以及有無破潰、皮疹等，連續治療6個月。

1.3 療效評價

患兒治療前及每次復診時均對病灶處進行拍照，采用Ⅳ級分類標準[8]對治療結果進行評價：Ⅰ級為病灶消退<25%或繼續增長，Ⅱ級為病灶消退達25%～50%，Ⅲ級為病灶消退達51%～75%，Ⅳ級為病灶消退>75%。有效率以Ⅱ級及Ⅱ級以上計算，治愈率以Ⅳ級計算，Ⅰ級視為無效。

1.4 統計學分析

2 結果

本組患兒中男24例，女63例，年齡0.5～6個月，平均(78.79±44.73)d。發病部位：頭頸部40例(46.0%)，軀干21例(24.1%)，四肢26例(29.9%)。血管瘤大小(表面積)0.5 cm×0.2 cm～4.5 cm×2.7 cm，病灶厚度≤3 mm，僅呈紅斑者32例，突出皮膚表面呈紅斑塊者55例。

0.25%濃度組41例，0.5%濃度組46例，兩組患兒的年齡、性別、瘤體大小、厚度等一般資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。治療6個月后，0.25%濃度組Ⅰ級15例、Ⅱ級12例、Ⅲ級8例、Ⅳ級6例，有效率為63.4%、治愈率為14.6%；0.5%濃度組Ⅰ級8例、Ⅱ級14例、Ⅲ級15例、Ⅳ級9例，有效率為82.6%、治愈率為19.6%。后者有效率優于前者(P<0.05)，兩組治愈率無統計學差異(P>0.05)(圖1、2)。

左：治療前；右：治療6個月后Left: Before treatment; Right: After 6-month treatment圖1 典型病例1：3月齡男嬰，右手背血管瘤Fig. 1 Typical case 1: a 3-month-old boy with IH on the back of the right hand

左：治療前；右：治療6個月后Left: Before treatment; Right: After 6-month treatment圖2 典型病例2：2月齡女嬰，左上臂血管瘤Fig. 2 Typical case 2: a 2-month-old girl with IH on theLeft upper arm

所有患兒治療期間均未見嚴重全身及局部不良反應，僅有1例眼角嬰幼兒血管瘤患兒在使用0.25%噻嗎洛爾滴眼液后2個月出現皮膚干燥、脫屑，暫停用藥1周后皮疹消退，再次使用后則未見相似情況。

3 討論

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒時期最常見的良性腫瘤，目前主要的治療方式有口服普萘洛爾、外涂噻嗎洛爾滴眼液、局部注射硬化劑、激光等。自2008年普萘洛爾被報道用于治療嬰幼兒血管瘤并取得較好臨床療效后，與普萘洛爾同屬非選擇性β受體阻滯劑的噻嗎洛爾受到了臨床的廣泛關注。

2010年，Guo等[4]首次報道使用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤，此后有較多文獻都證實了噻嗎洛爾治療嬰幼兒淺表性血管瘤具有一定的療效。目前，國內噻嗎洛爾上市銷售的劑型都是滴眼液，主要用于治療青光眼及高眼壓，用于治療嬰幼兒血管瘤屬于超說明書用藥，同時因為藥物劑型是滴眼液，直接滴在病灶上易因衣物摩擦、揮發等因素使藥液丟失，從而達不到作用效果。因此，對于凝膠制劑、貼劑、軟膏等的研究較多，目的在于通過延長藥物的滯留時間來提高治療效果，但目前均未獲批上市。近期，有報道認為，小兒0.5%噻嗎洛爾最大安全用量為1滴/Kg·d，但對于面積稍大的血管瘤使用以上劑量可能達不到臨床治療效果。目前臨床上最常使用的噻嗎洛爾滴眼液濃度是0.5%，仇雅璟等[9]報道使用自行研制的濃度分別為1%、0.5%、0.1%的馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠治療淺表性嬰幼兒血管瘤，結果顯示藥物濃度并非提高藥效的有效途徑。而另一項多中心回顧性隊列研究比較了0.1%和0.5%噻嗎洛爾凝膠的有效性，結果顯示藥物濃度為0.5%的噻嗎洛爾的有效率優于0.1%的噻嗎洛爾[10]。因其使用的都是凝膠制劑，與滴眼液制劑還是有很大的不同，藥物濃度與療效的關系不能完全等同。本研究顯示，0.5%濃度組的有效率優于0.25%濃度組，但兩組間的治愈率無明顯統計學差異，可能與隨訪時間過短有關。

另外，為了防止噻嗎洛爾滴眼液流失，我們將噻嗎洛爾滴眼液滴在適當大小棉球上，后均勻敷在血管瘤表面，外面覆蓋一層保護膜，防止衣物將藥物抹掉，以增加藥物的作用時間，提高療效。噻嗎洛爾主要的副作用包括低血壓、低血糖、心動過緩、支氣管痙攣、局部瘙癢、皮疹等。作為局部用藥，其吸收入血液循環的量極少，因此全身不良反應輕微[11]。本研究僅觀察到1例眼角嬰幼兒血管瘤患兒在用藥后2個月出現皮膚干燥、脫屑，暫停用藥1周后皮疹消退，再次使用后則未見相似癥狀，我們分析可能跟其體質有關。

本研究不足之處在于缺乏空白對照組，不能排除存在嬰幼兒血管瘤自身消退的可能。但考慮嬰幼兒血管瘤疾病增生期大部分都在6月齡以上[1]，因此，本研究選取的患兒的初始治療年齡都在6月齡以內，從而減少了自身消退因素的影響。同時，本研究隨訪時間短、病例數少，對結果可能會有一定的影響。

綜上所述，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療增生期淺表性嬰幼兒血管瘤簡單、安全、有效，藥物濃度可能是影響臨床療效的因素之一。