早發性精神分裂癥譜系障礙與細菌感染性指標分析

李金 林志雄 律東 羅旭東 殷靜雯 戴準 熊素素 余洋洋 林舉達（通訊作者）

（1 廣東醫科大學 廣東 湛江 524001）

（2 廣東醫科大學附屬醫院精神心理科 廣東 湛江 524001）

早發性精神分裂癥譜系障礙（EOS）是指18 歲以前發病的精神障礙，包括：精神分裂癥、急性精神分裂癥樣障礙等疾病[1]，有發病年齡早、病前可有人格缺陷與發育異常、慢性隱匿性起病、癥狀不典型、治療療效及預后欠佳等特點[2]。目前其病因不明，主要有神經生化學說、神經發育障礙學說、遺傳學說及自身免疫障礙、社會心理因素影響，但都不能充分地說明該類疾病的發病機制。關于其發病機制的研究仍是一個熱點，林舉達等學者根據臨床觀察發現精神障礙患者的一些客觀指標如血液內毒素（LPS）、血WBC、抗鏈球菌溶血素O、以及尿液鏡檢白細胞、頭部MR 等的結果有細菌感染的傾向[3]，并對個別患者進行抗感染治療，達到治愈標準[4-5]。本次主要通過分析住院早發性精神分裂癥譜系障礙患者的細菌感染性指標，目的探討兩者之間的關聯性，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2017 年1 月—2019 年8 月在本院精神心理科住院的符合早發性精神分裂癥譜系障礙（精神分裂癥和急性精神分裂癥樣障礙）患者（注：本次收集的病例僅限于入院時年齡小于或等于18 歲的患者，年齡19 歲以上，即使發病年齡符合早發性精神分裂癥譜系障礙者，不作為統計病例）。入選標準：（1）年齡≤18 歲；（2）符合ICD-10 精神分裂癥和急性精神分裂癥樣障礙診斷標準；（3）在廣東醫科大學附屬醫院心理科第一次住院的患者；（4）進行血常規、內毒素、抗鏈球菌溶血素O、尿常規、頭部MRI 檢查的患者。 排除標準:具有其他獨立診斷的感染性疾病及存在發熱、咽痛、咳嗽、腹瀉等明顯感染癥狀的患者。

1.2 方法

收集入選患者入院時的檢驗指標如白細胞計數、中性粒細胞百分比、中性粒細胞絕對值、內毒素、抗鏈球菌溶血素O、尿常規、頭部MRI 的檢查結果。本院血液內毒素臨床參考值陰性為＜0.053EU/ml，WBC 數的正常值范圍為（4.00 ～10.00）×109/L，NE 絕對值（2.00 ～7.00）×109/L，NE%正常值為50%～70%，抗鏈球菌溶血素O.0 ～116.00IU/ml，尿WBC ＜10 個/ul，這些指標的升高均可視為細菌性感染的指標，即記錄為陽性，頭部MRI 檢查結果顯示為上頜竇、篩竇、蝶竇、額竇、鼻竇、副鼻竇有炎癥及腺樣體樣腫大記錄為陽性。

1.3 統計學方法

采用描述性統計方法統計分析。

2.結果

2.1 研究對象

收集45 例患者，其中男性為27 例（60%），女性為18 例（40%）；年齡為11 ～18 歲，平均年齡為16±1.74 歲；病程為0.1 ～120 個月，平均為9.53±20.17 月；12 例患者診斷為急性精神分裂癥樣障礙，33 例診斷為精神分裂癥，統計的數據均為在我院第一次住院的數據。

2.2 患者細菌感染指標的頻率分布情況

在收集的患者中，42 例用鱟試劑定量法進行血液內毒素檢查，其中15 例≥0.053EU/ml；40 例進行血常規檢查，其中有3例患者的WBC ≥10.00×109/L、2 例NE 絕對值＞7.00×109/L、5例NE%≥70%；抗鏈球菌溶血素O的檢查為39例，其中陽性為7例；尿常規檢查的為34 例，其中鏡檢 WBC 陽性的為3 例；頭部MRI檢查的為35 例，有9 例結果提示有鼻竇炎癥和1 例鼻咽部腺樣體腫大（該患者臨床體查示雙側扁桃體紅腫，Ⅱ度腫大）,結果見表1。

2.3 另外在組合型感染指標分析中，任意一項細菌感染性指標陽性者有33 例，占比73.3%，感染性指標全為陽性者12 例,結果見表2。

表2 患者組合型細菌感染指標陽性率

2.4 患者各指標分析

運用描述統計分析方法分析提示患者存在細菌感染的指標，如頭顱磁共振、內毒素、WBC、NE%、NE 絕對值、抗鏈球菌溶血素 O、尿WBC 等，結果見表3。

表3 早發性精神分裂癥譜系障礙患者細菌感染性指標結果

2.5 另有1 例患者行腰椎穿刺腦脊液檢查，男，17 歲，診斷為精神分裂癥，血LPS：0.068EU/ml，腦脊液LPS：0.071EU/ml，腦脊液常規、生化正常。

對LPS 作另一說明，本組病例中，有4 例LPS 報告無確定值，其中1 例＜0.010EU/ml，3 例＜0.025EU/ml，在統計上均視為0。

3.討論

早發性精神分裂癥譜系障礙包括：精神分裂癥、急性精神分裂癥樣障礙等疾病，一般認為病程是區分二者的重要指標，發病機制、臨床表現存在相似性[6]。由于其發病年紀小，病前患者人格發育不完整，其治療及預后與成年后發病的精神障礙相比較差，就其發病機制的研究便顯得尤為重要。目前其病因機制主要包含：遺傳因素、社會心理因素、神經生化病理學說、神經發育假說、神經影像學異常假說。另外，最新的研究中越來越表明炎癥與該病發病存在明顯的聯系，如：有研究發現精神分裂癥患者血清中促炎因子的升高，提出了精神分裂癥的細胞因子假說[7]；抗炎藥物環氧合酶-2 抑制劑[8]、抗氧化劑[9]作為抗精神病藥物的輔助治療，可以改善精神分裂癥的一些臨床癥狀；林舉達學者提出一種新的精神分裂癥譜系的發病理論，認為腦外慢性隱性細菌感染是精神分裂癥譜系障礙的始發病因。

本次發現：35 例進行頭部MRI 平掃的患者中有10 例、占比27.10%的結果提示有蝶竇炎或篩竇炎或額竇炎或鼻咽腺樣體增大，而大多數研究表明細菌在鼻竇炎發病中的存在不可忽視作用[10]，目前有報道稱慢性鼻竇炎患者的鼻竇黏膜菌群以厭氧菌最為常見[11]。同時，42 例患者中血液內毒素平均值為0.060EU/ml，其中15 例患者大于0.053EU/ml，占比35.70%；而內毒素的主要成分是脂多糖（LPS），細菌裂解后釋放的脂質A是LPS的生物活性部分[12]，細菌感染后血中內毒素水平往往升高，理論上，人體血液中應沒有內毒素，故在實際上，當血液中LPS ＞0.010EU/ml 即可視為輕度毒血癥。另外，抗鏈球菌溶血素O 的檢查為39 例，其中陽性為7 例，而抗鏈球菌溶血素O 是鏈球菌感染后產生的抗體，血清ASO升高提示患者近期鏈球菌感染[13]。研究中還發現一些患者的尿常規白細胞鏡檢陽性率占比8%尿中白細胞鏡檢陽性，往往提示尿路存在細菌感染[14]。有些患者血象異常，如白細胞計數和中性粒細胞百分比平均值均在正常范圍內，但是有12.50%的患者異常升高，而且最高值分別達11.80×109/L、85.18%，血中白細胞及中性粒細胞升高最常見于細菌感染。我們還觀察到，在45 例病例中有任意一項細菌感染指標為陽性的患者比例高達73.30%，然而，這45例患者均沒有明顯感染的臨床癥狀。

以上幾項細菌感染指標的檢查提示，該45 例早發性精神分裂癥譜系障礙患者中普遍存在細菌感染，但他們的主訴、現病史及體格檢查均不足以構成顯性細菌感染性疾病，不能作為臨床第一診斷出現，因此，很難歸類于教科書上所說的軀體感染所致的精神障礙。于是，我們提出早發性精神分裂癥譜系障礙是一類由腦外慢性隱性細菌性感染作為始發原因，這些感染灶主要分布于體表皮膚粘膜處，所釋放的毒素進入血液（注：這個毒血癥，可能是一種復合性毒血癥，除能查得到的LPS 外，應還有更多其他毒素），經血液運輸，穿過血腦屏障進入大腦，產生毒素介導的中毒性微結構性損害的病理性腦病。在臨床上主要表現為幻覺妄想、行為紊亂以及理性的缺失。其中，心理因素充當誘因，而遺傳因素是一種易感素質，真正的病因則是來自皮膚、粘膜的慢性隱性細菌性感染（鼻竇炎、痤瘡、咽扁桃體炎、膽道炎、胃炎、腸炎、乳突炎、中耳炎、牙周炎、牙髓炎、支氣管肺炎、陰道炎、尿道炎、痔瘡等）。抗生素抗細菌感染及清除感染灶，是該病的病因學治療[15-18]。林舉達學者認為在這些感染性炎性病灶中，感染的細菌是常駐的定植菌而來，其中有人們熟悉而常見的感染菌，如咽扁桃體炎的鏈球菌，痤瘡的金葡球菌，胃炎的幽門螺桿菌，尿道炎和膽囊炎的埃希氏大腸桿菌，甚至有肺部感染的肺炎球菌和肺結核的結核桿菌。這些細菌感染了人體，釋放出毒素，毒素進入了大腦而致病。

所以，我們推測這種隱性細菌感染可能是早發性精神分裂癥譜系障礙的病因。本報道僅僅停留在臨床資料的分析及理論的假設上，還需要進行更嚴格的設計及前瞻性隨機對照性研究。