基于結直腸癌細胞系MIC50相關基因對的基礎耐藥評分模型構建

陳湖星，徐蕾，李靜，郭政，敖露

研究報告

基于結直腸癌細胞系MIC50相關基因對的基礎耐藥評分模型構建

陳湖星，徐蕾，李靜，郭政，敖露

福建醫科大學基礎醫學院，醫學生物信息學福建省高校重點實驗室，消化道惡性腫瘤教育部重點實驗室，福州 350122

癌細胞系模型已廣泛用于藥物敏感性測試及耐藥標志篩選。然而研究者常忽視癌細胞系的基礎耐藥性，導致許多藥效標志物難以應用于臨床實踐。為評估腫瘤細胞系的基礎耐藥性水平及其與臨床藥效的相關性，本研究以48種結直腸癌(colorectal cancer, CRC)細胞系為例，通過計算265種藥物IC50值之間的相關性系數，以每種CRC 細胞系對上述藥物IC50的中值構建可反映基礎耐藥性水平的評估指標MIC50，并識別出表達值與MIC50顯著正相關的基因。然后基于樣本內基因表達值的相對大小秩序關系構建臨床CRC組織樣本的基礎耐藥評分模型。結果表明：在藥物兩兩間IC50的相關系數中，有99%以上呈顯著正相關(FDR < 0.05)，證明CRC細胞系存在基礎耐藥性特征；與MIC50顯著相關602個基因，富集到4個與腫瘤耐藥密切相關的功能模塊。根據5368個MIC50相關基因對，篩選出一個由21個基因對組成的5-FU聯合用藥評分模型，卡方檢驗結果表明患者基礎耐藥性水平的高低與用藥后的響應信息顯著相關，生存分析顯示低分組患者比高分組患者預后更好。本研究結果為CRC聯合化療耐藥機制的研究及臨床個體化用藥提供了一定的理論依據。

癌細胞系；基礎耐藥性水平；MIC50

癌細胞系模型被廣泛用于耐藥標志物的篩選及耐藥機制的研究。然而，有研究發現癌細胞系通常會呈現對多種藥物普遍敏感或者普遍耐藥的現象，即癌細胞存在與藥物作用機制無關的一般藥物敏感性水平(general levels of drug sensitivity, GLDS)[1]，本文稱之為基礎耐藥性水平(general levels of drug resistance, GLDR)。同時在臨床上，腫瘤細胞對多種化學結構不同、作用機制各異的藥物產生的交叉耐受現象，即多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR)，是造成化療失敗的重要原因[2]。以中晚期結直腸癌為例，目前采用5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)為基礎的多種藥物聯合化療是臨床一線治療手段，然而因個體差異，約有50%患者對聯合化療不敏感，進而出現MDR現象[3,4]。……