來氟米特在增殖型狼瘡性腎炎維持緩解治療中的作用

溫小軍，譚 穎★，于 峰，2，趙明輝

（1.北京大學第一醫院 腎臟內科，北京 100034；2.北京大學國際醫院 腎臟內科，北京 102206）

系統性紅斑狼瘡（SLE）是育齡期女性常見的一種自身免疫性疾病，易造成全身多臟器的損傷，如心、 腦、 腎、 皮膚等， 其中狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是其極為嚴重的并發癥之一，也是我國繼發性腎小球病的第一位因素。活動性增殖型LN 的治療分為誘導緩解治療和維持緩解治療。KDIGO 指南推薦聯合使用糖皮質激素和環磷酰胺或霉酚酸酯作為誘導期治療[1]；而維持緩解治療旨在預防病情復發以及減少長期使用糖皮質激素帶來的不良反應， 霉酚酸酯或硫唑嘌呤是目前首選的免疫抑制劑[2]，但長期維持治療費用高昂，且有不良反應。

來氟米特（leflunomide，LEF）最初用于類風濕性關節炎的治療，其臨床療效肯定、不良反應小、耐受性好， 在LN 的誘導緩解以及維持緩解的短期治療中，有效性及安全性得到了初步的認可[3～5]，但在LN 長期維持緩解治療中的有效性及安全性尚無相關研究。

本研究利用北京大學第一醫院腎內科LN 患者長期隨訪數據， 對處于維持緩解期增殖型LN（Ⅲ或Ⅳ型）患者進行回顧性分析，旨在評估LEF在增殖型LN 維持緩解治療中的有效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2002年10月1日～2014年9月30日間在北京大學第一醫院腎內科接受超聲引導下腎臟穿刺活檢檢查， 具備完整臨床、 實驗室及病理資料的LN 患者。入選標準：（1） 符合1997年ACR 指南SLE 的診斷標準；（2）初發或復發的LN；（3）病理確診為Ⅲ（包括Ⅲ+Ⅴ）或Ⅳ（包括Ⅳ+Ⅴ）型LN。排除標準：（1） 隨訪用藥及實驗室檢查資料不完整；（2）維持緩解期治療聯合使用免疫抑制劑；（3）誘導治療無效。本研究經北京大學第一醫院臨床研究倫理委員會批準（批件號：2017-1333）。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料

（1）收集患者腎穿時的資料如姓名、年齡、性別；（2）臨床資料：臨床表現、血壓、診斷及伴發疾病、病理類型、SLEDAI 評分以及住院期間激素和免疫抑制劑的資料；（3）收集患者腎穿時及誘導治療結束時的各項臨床指標， 包括白細胞（WBC）、血紅蛋白（HB）、血小板（PLT）、血尿酸（UA）、血肌酐（CRE）、白蛋白（ALB）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、補體C3、補體C4、抗dsDNA 抗體、抗Sm 抗體、血尿、24h 尿蛋白定量（UTP）等檢驗指標；（4）誘導治療結束時的緩解情況；（5）維持治療隨訪中不良事件以及復合終點事件。

1.2.2 治療方案

治療分為誘導治療和維持治療。誘導治療使用激素+免疫抑制劑 （CTX 0.4～0.8g/月×6 次或MMF 1～1.5g/d 或LEF 20～30mg/d），療程平均6～8個月； 維持治療使用小劑量激素+免疫抑制劑（CTX 0.4～0.8g/3 個月或MMF 0.5～1.0g/d 或AZA 50～100mg/d 或LEF 10～20mg/d），免疫抑制劑維持治 療，CTX一般在2年左右停用，AZA、LEF 和MMF 使用最長至5年。根據維持藥物的使用分為LEF 組及非LEF 組。

1.2.3 療效評價

完全緩解（CR）：24h 尿蛋白定量≤0.5g；無活動性尿沉渣； 血肌酐改善或者穩定在基線值±25%）。部分緩解（PR）：尿蛋白下降≥50%，且尿蛋白＜3.5g/24h；血白蛋白≥30g/L；血肌酐正常或較基線上升≤25%。隨訪觀察復合終點事件：死亡、ESRD、持續的肌酐倍增、復發。腎臟復發：（1）腎病性復發：腎病綜合征（蛋白尿＞3.5g/d 和血白蛋白＜30g/L）；既往無蛋白尿患者，無其他原因蛋白尿＞1.5g/L；（2）腎炎性復發：血肌酐上升＜50%伴有活動性尿沉渣[6，7]。

1.3 統計學方法

應用SPSS20.0 軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以x－±s 表示， 非正態分布資料以中位數（M 1/4，3/4）表示；組間比較：正態分布、方差齊資料采用獨立樣本t 檢驗， 非正態分布資料采用秩和檢驗；計數資料的比較采用卡方檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 分析法。重要變量（P＜0.3）的多因素分析采用COX 風險比例回歸模型。

2 結果

2.1 患者基線資料

總計224 例患者中，132 例隨訪記錄不完善，2 例Ⅱ型，7 例V 型，11 例病理不詳，2 例維持緩解期聯合用藥，2 例CSA 維持，2 例誘導緩解治療失敗，共入組66 例患者。根據維持緩解治療用藥不同分為2 組：LEF 組16 例和非LEF 組50 例。其中CTX 誘導治療52 例 （78.8%）、MMF 誘導治療7 例（10.6%）、LEF 誘導治療7 例（10.6%）。在LEF 組中使用CTX 誘導8 例 （50.0%），LEF 誘導治療7 例（43.8%），MMF 誘導治療1 例（6.3%）。

表1 示，LEF 組與非LEF 組的基線資料對比，2 組在SLE發病時間、發病年齡、 性別、SLEDAI 積分、ALB、血肌酐、補體C3、補體C4、UTP、抗ds-DNA 抗體、抗Sm 抗體水平上均無明顯統計學差異（均P＞0.05），在誘導治療中使用甲強龍沖擊的比例（25.0% vs 46%）及病理類型分布均無統計學差異（均P＞0.05）。

2.2 LEF 維持緩解治療的有效性

表2 LEF 組與非LEF 組維持治療起點及復合終點事件 n（%）

表3 59 例LN 患者復合終點單因素分析

表4 LEF 組與非LEF 組的不良事件 n（%）

表2 示，誘導治療結束時LEF 組的CR/PR 顯著低于非LEF 組（χ2=4.125，P=0.042）。在維持治療中，LEF 組的中位隨訪時間（月）與非LEF 組相比無顯著性差異（P=0.123）。隨訪結束時，非LEF 組與LEF 組在復發、肌酐倍增、死亡上均無顯著性差異。

單因素生存分析提示，2 組患者在發生復合終點事件上無顯著性差異 （HR 0.778，95%CI 0.326～1.862，P=0.573），見圖1、表3。進一步多因素COX 回歸分析，提示維持藥物并未在發生復合終點事件上有顯著性差異 （HR 0.678，95%CI 0.245～1.879，P=0.455）。

圖1 2 組患者預后的Kaplan-Meier 生存分析

2.3 LEF 維持緩解治療的安全性

表4 示，2 組間因藥物不良事件的退出率無顯著性差異（χ2=1.247，P＞0.05）。LEF 組的不良事件中，呼吸道感染的發生率（43.8%）最高，其次為高血壓（31.2%）、胃腸道反應（25.0%）等。2 組患者在呼吸道感染、胃腸道感染、泌尿系感染、胃腸道反應、白細胞減少、肝功能異常、脫發等方面均無統計學差異（均P＞0.05）。

3 討論

LN 維持治療中，CTX 作為經典方案， 其有效性得到了肯定，但長期使用帶來的肝臟損害、骨髓抑制、生殖毒性、誘發腫瘤等問題廣受關注，雖然通過調整劑量，減少了不良反應[8，9]，但安全性問題仍舊限制了其長期應用。大規模臨床研究證實了AZA 和MMF 在維持緩解治療中的有效性， 但有部分患者易復發或存在長期維持治療的藥物不良反應[2]，MMF 費用較高也限制了其應用。因此，仍需要安全有效的免疫抑制劑來維持緩解治療。

來氟米特（LEF）是一種新型免疫抑制劑，其活性代謝產物A77 1726 能夠選擇性抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而抑制嘧啶的從頭合成，發揮抗增殖效應[10]。LEF 最初用于RA 的治療，后逐步應用于其他免疫性疾病。本研究首次證實了LEF 在國內增殖型LN 患者的維持緩解治療中的有效性。本研究納入的2 組患者雖然在誘導期LEF 組的完全緩解率低于非LEF 組， 但應用LEF進行維持緩解治療后，2 組的維持緩解與復發率相似，提示LEF 在增殖型LN 中可有效維持緩解。既往Tam 等[11]的研究提示在活動性SLE 的誘導治療中，SLEDAI、補體C3、蛋白尿、抗ds-DNA 水平明顯改善。王海燕等[4]一項前瞻多中心的觀察性研究中，評估LEF（30mg/d）對比CTX（0.5g/m2/月）在LN 誘導治療的有效性，2 組的臨床緩解率和安全性無明顯差異，并且在LEF 組重復穿刺的患者中，病理類型和活動性指數明顯改善。另一項前瞻性研究[5]，減少LEF 的劑量至20mg/d 也觀察到相似的有效性。國內LEF 維持治療（0.4～0.8mg/kg/d）的研究中，也觀察到其有效性及安全性，并且在重復腎活檢的患者中觀察到腎臟病理活動性指數明顯下降，但觀察時間較短（12 個月）[3]。在一項Meta分析中發現[12]，與CTX 對比，LEF 維持治療具有同樣的有效性和安全性。但以上研究的隨訪時間均＜12 個月， 對于長期的有效性和安全性仍需進一步研究， 而且主要評價指標是以狼瘡活動性指數、血肌酐、24h UTP、緩解率等，未納入硬終點事件。本研究的中位隨訪時間近6年，顯著長于其他研究，而且采用了復合終點事件，對長期療效的判斷更合理、客觀。

同時， 我們驗證了LEF 在LN 維持緩解治療中的安全性。本研究提示小劑量LEF 在增殖型LN 維持治療中不良事件發生率與CTX、MMF 及AZA 維持緩解藥物類似，耐受性好。在國外RA 的臨床研究中，LEF 安全性受到廣泛關注。Kalden等[13]進行的一項隨機、雙盲、多中心研究（負荷劑量LEF 100mg/d×3d，維持劑量10～20mg/d）中，214例患者經過平均1.33年的隨訪，183 例患者經歷了1 次以上的不良反應， 主要不良事件為呼吸道感染、腹瀉、背痛、肢體疼痛、皮疹、脫發等，并有20 例（9%）因不良事件退出。在隨訪時間更長的觀察性研究中，不良事件的發生率均有所下降。將負荷劑量降低或者維持劑量減少[14]，不良事件也下降。但是在一些個案的報道中，維持劑量的LEF（10～20mg/d） 誘發了狼瘡樣癥狀及致死性的肺疾病，具體機制不清[15]。在LEF 治療SLE 的早期研究中，出現的不良事件主要包括腹瀉、皮疹、肝功能異常、 血壓升高以及白細胞的減少。在LN 的LEF 誘導治療中，出現不良事件的比例較CTX 組高（58.6% vs 57.5%），其中感染的發生率（53%為帶狀皰疹）最高[4]。在近期關于LEF 用于LN 誘導治療的Meta 分析中，應用LEF 組（負荷劑量50～100mg/d，3d，維持劑量20～30mg/d）肝功異常、脫發、白細胞減少發生率明顯低于CTX 組，其余不良事件組間無顯著性差異[12]。本研究中2 組不良事件發生率無顯著性差異， 未出現未報道過的不良事件以及致死性副作用。在LEF 組，感染仍為最常發生的不良事件，脫發、胃腸道反應及肝功能異常也有一定發生率，經對癥處理后病情緩解。

本研究屬回顧性研究，有部分失訪數據，對照組維持治療方案不同。本組患者LEF 組與非LEF組維持緩解的預后分析中生存曲線呈現逐步分離趨勢，雖然無統計學差異，但仍需大樣本的前瞻性對照研究來評估LEF 的有效性及安全性。