腎功能不全卵巢癌患者血清糖類抗原 125、人附睪蛋白4水平及其臨床價值

陳 娟，張 蓉，王金樂，牟曉峰

(青島市中心醫院 檢驗科，山東 青島266042)

糖類抗原 125(Carbohydrate antigen 125，CA125)是卵巢癌最常用的腫瘤標志物[1]，在80%的上皮性卵巢癌中血清 CA125 表現異常，但是早期卵巢癌患者只有 50%左右出現 CA125 的異常[2]。HE4是近幾年發現的腫瘤標志物，在卵巢癌患者的血清中顯著升高，該糖蛋白可以在1/3以上的 CA125﹤35U/mL 的卵巢癌患者中表達異常[3]，可用于卵巢上皮癌和良性卵巢腫瘤的鑒別診斷，以及治療監測和療效評估。CA125和HE4是婦科常用的腫瘤標志物[4]，但是有報道稱，單純性腎功能不全的患者血清HE4水平也會升高[5,6]。在臨床上，卵巢癌患者合并腎功能受損的情況并不少見，化療過程中對腎功能造成不同程度的損害也較為常見，那么，卵巢癌患者的腎功能狀態是否會對血清CA125、HE4水平產生影響呢？本研究通過分析各組患者的血清CA125、HE4水平與腎功能狀態的關系，探討利用血清CA125、HE4鑒別診斷婦科良惡性腫瘤和監測療效時，如何減少腎功能不全對CA125、HE4水平的影響，更好地做出臨床判斷。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2016年1月至2018年10月青島市中心醫院住院患者血清標本150例，其中婦科良性疾病50例(良性組)，年齡34-80歲；婦科良性疾病合并腎功能不全20例(良性+腎功能不全組)，年齡45-83歲；上皮性卵巢癌50例(卵巢癌組)，年齡38-83歲；卵巢癌合并腎功能不全30例(卵巢癌+腎功能不全組)，年齡42-81歲。卵巢癌診斷均經臨床和術后病理證實，排除肺癌、乳腺癌、結腸癌等疾病[7]。腎功能不全納入標準為血清尿素、肌酐有一項或兩項同時異常升高[8]。女性健康體檢者50例(對照組)。各組年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者于入選前簽署知情同意書， 知情同意書的獲取的過程符合相關要求。

1.2 方法

1.2.1標本采集 抽取清晨空腹靜脈血5 ml，血液凝固后1 080 g/min離心10 min，上層血清待用。

1.2.2檢測方法 嚴格按照試劑盒說明書操作，血清CA125、HE4、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C的參考區間分別為0-35 U/ml、0-140 pmol/L、2.6-7.5 mmol/L、41-81 μmol/L、155-357 μmol/L、0.00-1.15 mg/L。

1.2.3儀器與試劑 CA125、HE4采用羅氏COBAS e601 全自動電化學發光分析儀及配套試劑。尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C采用日立7600全自動生化分析儀檢測，試劑為北京利德曼生化股份有限公司試劑。

1.3 統計學分析采用GraphPad Prism 8.0軟件進行統計學分析和作圖。非正態分布資料采用中位數及四分位數[M(P25,P75)]表示，兩兩比較采用 Mann-Whitney U檢驗，相關性分析采用Spearman法，治療前后比較采用配對t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血清CA125水平比較

良性組、良性+腎功能不全組的血清CA125水平明顯高于對照組(P<0.01)，且兩組之間CA125水平比較差異無統計學意義(P=0.843)；卵巢癌組、卵巢癌+腎功能不全組血清CA125水平明顯高于對照組、良性組、良性+腎功能不全組(P<0.01)，且兩組之間CA125水平比較差異無統計學意義(P= 0.772)，見表1。

表1 各組血清CA125、HE4水平比較[M(P25,P75)]

注：a與對照組比較，P<0.01；b與良性組比較，P<0.01；c與良性+腎功能不全組比較，P<0.01；d與卵巢癌組比較，P<0.01。

2.2 各組血清HE4水平比較

良性組與對照組血清HE4水平比較差異無統計學意義(P=0.200)；良性+腎功能不全組血清HE4水平明顯高于良性組和對照組(P<0.01)，而與卵巢癌組比較差異無統計學意義(P=0.231)；卵巢癌+腎功能不全組血清HE4水平顯著高于其他組(P<0.01)，見表1。

2.3 血清CA125、HE4水平與腎功能指標的相關性

經Spearman相關性分析，良性+腎功能不全組患者血清CA125水平與肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C水平均無明顯相關性(P>0.05)，而血清HE4水平與肌酐、尿素、胱抑素C水平均呈正相關(P<0.05)，與尿酸水平無明顯相關性(P>0.05)。提示腎功能不全對CA125水平無明顯影響，但對血清HE4水平影響較大，見表2。

2.4 卵巢癌患者治療前后血清CA125、HE4水平及腎功能指標分析

50例卵巢癌患者經過治療后，有29例血清肌酐、尿素、尿酸水平與治療前比較無顯著性差異(P>0.05，見表3)，且血清CA125、HE4水平較治療前顯著降低(P<0.01，見圖A、B)。有21例血清肌酐、尿素、尿酸水平與治療前比較顯著升高(P<0.01，見表3)，且CA125水平較治療前顯著降低(P<0.01，見圖C)，而HE4水平較治療前顯著升高(P<0.01，見圖D)。

表2 伴腎功能不全的良性組血清CA125 、HE4水平與腎功能指標的相關性

表3 卵巢癌患者治療前后血清CA125、HE4水平及腎功能指標[M(P25，P75)]

注：與治療前比較，aP<0.01，bP>0.05。

圖1 卵巢癌患者治療前后血清CA125、HE4水平變化

3 討論

目前診斷卵巢癌的手段主要有影像學檢查、病理學檢查以及相關血清學腫瘤標志物，但影像學檢查只能檢測到成型的腫瘤組織，病理學檢查又有一定的局限性，因此血清學腫瘤標志物作為臨床常用的診斷卵巢癌指標顯得尤為重要。

CA125是診斷卵巢癌的臨床常用指標，但其特異性并不理想，在部分其他惡性腫瘤中血清 CA125水平也會升高，少數良性卵巢腫瘤甚至健康女性也可出現血清CA125水平升高。有研究報道，約50%早期卵巢癌患者無CA125水平升高[9]。因此，單一采用CA125進行早期診斷準確度低。2008年，HE4被 FDA 批準用于監測上皮性卵巢癌，可在一定程度上彌補CA125的不足。

目前有報道將血清HE4作為診斷卵巢癌的參考指標，HE4在正常的卵巢上皮細胞中不表達，在卵巢癌細胞中高表達[10]。HE4與CA125聯合檢測不但可以提高卵巢癌的診斷率，也是監測術后療效和預測復發的重要指標[11-13]。另有研究發現，血清HE4水平升高與腎功能狀態密切相關[6]。腎臟病患者血清HE4水平高于健康人群，HE4濃度在腎臟病的早期即可異常升高，且隨著疾病的進展呈上升趨勢。目前，關于CA125、HE4在卵巢癌的診斷、治療監測及預后研究中，未考慮患者的腎功能狀態對血清CA125、HE4水平的影響。實際上，卵巢癌患者合并腎功能受損的情況并不少見，化療過程中對腎功能造成不同程度的損害也較為常見，因此分析卵巢癌患者的腎功能狀態對血清CA125、HE4水平的影響是非常必要的。

本文通過觀察各組患者的血清CA125水平，發現雖然卵巢癌組血清CA125水平明顯高于對照組和良性組(P<0.01)，但良性組的CA125水平較對照組升高也有顯著性差異(P<0.01)。可見 CA125 單獨作為卵巢癌的判斷標準不夠全面，需結合臨床以及其他輔助檢查綜合分析，同時也提示早期癥狀不典型的婦科疾病，尤其是婦科良性腫瘤可通過CA125進行篩查。通過觀察各組患者的血清HE4水平，發現良性組與對照組血清HE4水平比較差異無統計學意義(P=0.200)，卵巢癌組血清HE4水平明顯高于良性組和對照組(P<0.01)。說明在鑒別診斷婦科良性疾病與卵巢癌時，血清HE4的價值優于血清CA125。此外，良性+腎功能不全組的血清HE4水平較良性組和對照組明顯升高(P<0.01)，與卵巢癌組比較無顯著性差異(P=0.231)，且卵巢癌+腎功能不全組血清HE4水平顯著高于卵巢癌組(P<0.01)。而卵巢癌組與卵巢癌+腎功能不全組的血清CA125水平比較無顯著性差異(P=0.772)，說明腎功能狀態對HE4的影響較為明顯，對CA125的影響不明顯。

本研究發現，良性+腎功能不全組患者血清CA125水平與肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C水平均無明顯相關性(P>0.05)，而血清HE4水平與肌酐、尿素、胱抑素C水平均呈正相關(P<0.05)。這同樣也提示腎功能不全對CA125水平無明顯影響，但對血清HE4水平影響較大，且呈正相關。本研究對50例卵巢癌患者治療前后腫瘤標志物和腎功能指標進行觀察，發現有28例患者經過治療，血清CA125、HE4水平有明顯下降(P<0.01)；1例患者病情未能得到控制，血清CA125、HE4均呈上升趨勢。這些患者在治療過程中沒有出現腎功能受損的情況，肌酐、尿素、尿酸水平與治療前比較無顯著性差異(P>0.05)。另有20例患者經過治療，血清CA125水平有明顯下降(P<0.01)，但血清HE4水平卻無明顯下降趨勢，有些患者甚至還高于治療前。這些患者治療過程中出現了不同程度的腎功能不全，肌酐、尿素、尿酸水平與治療前比較顯著升高(P<0.01);有1例患者雖然也出現了腎功能不全，但其血清HE4水平從治療前的>1500 pmol/L降至474.2 pmol/L，該患者血清CA125水平從治療前的650.5 U/ml 降至54.59 U/ml，這可能是由于患者病情得到控制，治療后的高HE4水平主要是由腎功能受損引起的。因此，在使用血清HE4對卵巢癌進行輔助診斷和監測療效時，需要結合血清CA125和腎功指標結果來判斷HE4水平是否真實反映患者的病情，排除腎功能不全導致的HE4水平增高。這種合并腎功能不全導致的血清HE4水平偏高，可能與下降的腎小球濾過率有關。

目前，臨床上常常聯合檢測 HE4 和CA125，用于卵巢癌的早期篩查診斷和療效評估，HE4作為一個新的腫瘤標志物，具有較高的敏感性和良好的特異性，在鑒別卵巢良惡性腫瘤方面比CA125更有價值。但婦科良性疾病伴腎功能不全的患者血清HE4水平也可明顯升高，因此，應注意高HE4伴腎功能不全患者的腫瘤性質分析，以免誤診。對于卵巢癌伴腎功能不全的患者，必須結合血清CA125和腎功指標結果綜合考慮，排除腎功能受損對血清HE4水平的影響，避免對患者病情估計過重，抬高HE4的臨床診斷靈敏度。