KPNA2的研究進展及在口腔癌中的展望

賈寶林

【關鍵詞】腫瘤標記物;kpna2 ;口腔;預后

近幾年，Karyopherina2（KPNA2）作為核轉運蛋白，在肺癌、肝癌等諸多領域，kpan2的異常表達已被證實與患者生存率、轉移、復發等預后息息相關，是一種新型的腫瘤標記物。本文通過對以往研究的總結，并對依賴kpna2轉運的腫瘤相關蛋白的研究進行綜述，最后，對kpan2在口腔鱗癌中的應用進行合理的展現狀望。

1 Kpna2與腫瘤

Karyopherinα2蛋白是karyopherinα/importinα輸入蛋白家族一員，是一種核轉運蛋白。眾所周知，大多數細胞內信號傳導通路的最后的主要步驟之一是核漿通訊，即細胞質中的一些蛋白質（如轉錄因子）進入細胞核并在核內調節相關基因或其他信號分子的表達。小分子例如離子和分子量小于20-40 KDa的蛋白，能通過擴散作用直接穿過核孔復合物;而分子量大于40 KDa的蛋白，必須借助一些核轉運蛋白的幫助才能通過核孔[1]。Kpna2蛋白中心區域有2個核定位信號結合位點，能與具有核定位信號的入核蛋白結合，從而介導蛋白進入核。自從Dahl等人首次發現kpna2的高表達與乳腺癌的關系后，在越來越多的其他腫瘤中也證實了kpna2的作用。

2 Kpan2的研究新進展

2.1 Kpna2與PLAG1

多形性腺瘤基因（PLAG1）在以往實驗已被證實在肝癌中高表達，其下游靶點IGF-II、CRABP2及CRLF1在腫瘤的形成過程中有著重要的作用，是作為肝癌五年生存期的獨立因素[2]。以往實驗已經證實了PLAG1轉錄因子中的NLS，這使HU等通過免疫沉淀得到了PLAG1的轉錄因子與kpna2之間的聯系。實驗指出kpna2的異常表達使得腫瘤細胞的增殖和浸潤加強，而通過體外對Huh7 肝癌細胞敲除PLAG1基因后，這種促進作用得到了明顯的抑制，這就說明在kpna2對于促進腫瘤增殖和浸潤的過程中，PLAG1的作用是不可忽略的。同樣對于臨床標本的分析得出，PLAG1及kpna2的高表達往往預示著肝癌術后的不良預后。

2.2 Kpna2與E2F1

以往的很多研究已經證實了敲除kpna2的基因的腫瘤細胞，細胞的增殖將受到明顯的抑制，細胞循環停止在G2/M期。MA等通過對食管癌細胞的研究發現，kpan2主要通過調節細胞周期相關蛋白干擾腫瘤細胞的增殖。E2F轉錄因子家族包括8個成員E2F1-E2F8，同細胞周期調控密切相關，通過與pRb及相關蛋白調控細胞周期由G1向S期過渡。在多種腫瘤中，細胞異常增殖，伴隨E2F的過度表達[3]。MA等進一步研究發現在促進細胞增殖活性的kpna2區域在其中心區上游的-80到-24之間。而這一區域正好是轉錄因子E2F的作用靶點。以往觀點已經證實kpna2的表達受到E2F的啟動，而E2F1的進入細胞核則需要kpan2的轉運。因此MA等人總結：在E2F1和kpna2之間存在一個相互反饋的通路，從而控制著細胞的增殖活動。這為我們對于腫瘤的靶向治療又提供了一個可靠的位點。同時，MA等在食管癌患者的血清中檢測了kpan2的異常表達，同樣這一發現曾報道于肺癌中。這為我們檢測kpan2提供了另外一個方便的檢測手段。

3 Kpna2 在口腔鱗癌中的應用前景

Kpna2在口腔鱗狀細胞癌領域未來研究具有廣闊的前景。在口腔鱗癌預后診斷中有重要的應用價值，雖然臨床上已經有很多成熟的分子診斷標記物，如p53等基因，但是kpna2作為核轉運蛋白，通過調控載運的癌相關蛋白的表達水平影響腫瘤患者預后，并且是一個獨立的因素，所以kpna2更具有診斷價值并值得我們去探索。目前對于kpna2在口腔鱗癌的研究幾乎沒有，然后有很多學者通過基因芯片技術已經發現了在口腔鱗癌中kpan2異常表達，對于kpna2的下游蛋白E2F1及oct3/4在口腔鱗癌的異常表達已經被得到了證實，這為我們研究kpna2在口腔鱗癌的研究的可能性提供了有利的基礎[4]。我們可以用QPCR，RT-PCR 等方法來檢測 kpna2在口腔鱗狀細胞癌組織中的表達失調，分析上調或下調基因mRNA的RNA實驗來檢驗kpna2在口腔鱗狀細胞癌細胞系中的功能。在病理機制中，分析kpna2在口腔鱗狀細胞癌組織中表達異常與各臨床因素之間的相關性，通過分析kpna2與口腔鱗癌患者的年齡、部位、復發、轉移，臨床分期及預后的關系來進一步研究kpna2在口腔鱗狀細胞癌的臨床病理學中的作用。在口腔鱗癌治療中，目前系統腫瘤學中對kpna2在臨床上可以作為腫瘤的靶向治療的靶點和方向的研究，kpna2抑制劑可以抑制腫瘤細胞的增殖、分化及侵襲等，深入了解kpan2在口腔鱗狀細胞癌發生 、發展過程中的作用 ， 可以為臨床上口腔鱗狀細胞癌篩選靶向治療新靶點奠定堅實的基礎。

參考文獻

[1] 周麗娜. 核轉運蛋白Karyopherin α2（KPNA2）表達水平與部分實體腫瘤預后關系的Meta分析[D].

[2] 付琳.PLAG1在肝癌患者血漿中異常表達的研究[D].鄭州：鄭州大學，2014.

[3] 徐夢婕，黃耀，謝國然，et al.E2F1與腫瘤代謝重編程的研究進展[J].實用醫學雜志，2014（23）3858-3860.

[4] 彭士雄.E2F1、Survivin和P53在口腔鱗癌組織中的表達及意義[D].石家莊：河北醫科大學，2015.