醋酸甲羥孕酮治療子宮內膜不典型增生的劑量選擇

邱黎倪

子宮內膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）是雌激素長期作用于子宮內膜，而無孕激素拮抗所致。近幾年有年輕化趨勢，部分患者伴有排卵性障礙不孕癥、多囊卵巢綜合征等[1]。40 歲以下患者大部分具有生育要求。對于有生育要求的年輕患者，口服高效孕激素作為子宮內膜不典型增生保留生育能力治療的有效方法[2-3]。子宮內膜不典型增生保守治療大于6個月仍未緩解，繼續(xù)口服孕激素治療3 個月再復查或行全子宮切除術；若治療9 個月仍未緩解，建議行全子宮切除術[4]。子宮內膜不典型增生保守治療早期階段的完全緩解率影響治療方案的選擇。醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）作為常用藥物，常用的劑量為250 mg/d、500 mg/d。MPA 在劑量的選擇上具有一定的爭議，而且在AEH 保守治療早期階段研究較少。本研究回顧性分析2012 年1 月1 日—2018 年12 月31 日期間因子宮內膜不典型增生于福建省婦幼保健院行53 例患者的臨床病理資料，以探討不同劑量醋酸甲羥孕酮治療子宮內膜不典型增生的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月1 日—2018 年12 月31 日期間53 例復雜型子宮內膜不典型增生患者，要求保留生育能力，進而在福建省婦幼保健院行醋酸甲羥孕酮保留能力治療。所有患者的病理檢查結果均由我院2 位病理科醫(yī)生復核。治療前經陰道超聲及盆腔核磁共振共同評估無子宮肌層浸潤，CA125 正常范圍。患者在接受治療前均簽署了知情同意書。患者年齡20～37歲，平均（31.34±3.65）歲；BMI 17.48 ～35.08 kg/m2，平均（25.42±4.89）kg/m2；體質量43 ～99 kg，平均（63.75±13.40）kg；月經周期延長21 例，合并糖尿病5 例，合并高血壓12 例，合并不孕癥36 例，合并多囊卵巢綜合征患者14 例，異常子宮出血40 例。將入組病例隨機分為兩組，兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1。本研究通過本院倫理委員會批準，參與患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

該研究納入的患者接受了口服醋酸甲羥孕酮治療，至少治療6 個月。A 組（n ＝37 例）患者口服醋酸甲羥孕酮片（生產廠家：北京斯利安藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字H11021562；規(guī)格：0.25 g×30 片）每次250 mg，每天1 次。B 組（n ＝16 例）患者口服醋酸甲羥孕酮片每次500 mg，每天1 次。每3 個月進行一次療效評估。保守治療6 個月后，根據治療反應及生育要求，部分緩解或無緩解患者選擇全子宮切除，或同時給予促性激素腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療或左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）。一旦患者完全緩解，繼續(xù)給予3 ～6 個月的鞏固治療。沒有妊娠計劃的患者在完全緩解后給予周期性生理量孕激素、口服避孕藥或放置LNG-IUS 作為維持治療。在對患者進行治療期間，應注意監(jiān)測其肝功能。患者若出現肝功能異常的現象，應及時使用保肝藥對其進行治療。

1.3 觀察指標及判定標準

分別觀察兩組患者治療3 個月及6 個月后的療效、完全緩解時間及不良反應發(fā)生情況。

療效評估方式為宮腔鏡下子宮內膜活檢術或診刮術獲得子宮內膜組織進行組織學檢查，每3 個月一次。完全緩解（complete remission，CR）：無增生組織殘留，腺體萎縮，間質呈蛻膜樣反應；部分緩解（partial remission，PR）：殘留增生內膜，無不典型細胞殘留；疾病穩(wěn)定（stabilization disease，SD）：治療后組織病理學無明顯變化；疾病進展（phyma pro-gression，PD）：患者出現子宮內膜癌病灶，影像學提示子宮肌層浸潤或子宮外轉移。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 比較兩組患者的年齡、BMI、體質量

兩組資料的年齡、BMI、體質量等一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 醋酸甲羥孕酮治療3 個月的療效分析

經3 個月醋酸甲羥孕酮保守治療后，A 組中CR 率為32.43%（12/37）；PR 率為45.95%（17/37）；SD 率為18.91%（7/37）；1 例患者疾病進展出現局灶癌變，PD 率為2.70%（1/37），予繼續(xù)原方案保守治療。B 組中CR 率為68.75%（11/16），PR 率為18.75%（3/16）；SD 率為12.50%（2/16），0 例患者疾病進展。經統(tǒng)計學分析，兩組完全緩解率對比差異有統(tǒng)計學意義（P ＝0.019）。見表2。

2.3 甲羥孕酮治療6 個月的療效分析

經6個月甲羥孕酮保守治療后，A組中CR率為70.27%（26/37）；PR 率為24.32%（9/37）；SD 率為5.40%（2/37）；0 例患者出現疾病進展。B 組中CR 率為81.25%（13/16），PR 率為12.5（2/16），SD 率為6.25%（1/16），0 例患者疾病進展。雖然A 組CR 率低于B 組CR 率，但經統(tǒng)計學分析，兩組CR 率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 比較兩組患者完全緩解時間

患者經保守治療后獲得完全緩解時間3 ～12 月，A 組平均（6.95±3.12）個月，B 組平均（5.00±3.35）個月，經統(tǒng)計學分析，兩組完全緩解時間差異無統(tǒng)計學意義（t ＝74.890，P ＞0.05）。

2.5 藥物不良反應

兩組藥物不良反應均為輕微不良反應，包括體質量增加、點滴異常出血、肝功能損害等，未見下肢深靜脈血栓、嚴重肝功能異常等嚴重不良反應。兩組并發(fā)癥的差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表4。

3 討論

根據2014 年中國腫瘤登記年報，子宮內膜癌為子宮體惡性腫瘤的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第2 位，為9.61/10 萬，僅次于子宮頸癌的15.30/10 萬[5]。子宮內膜不典型增生作為子宮內膜癌的癌前病變，年輕子宮內膜不典型增生病例逐漸增多，如果不積極治療，部分患者最終進展為子宮內膜癌，影響患者預后，危及患者生命。

一項薈萃分析發(fā)現，子宮內膜不典型增生保留生育能力治療過程中，口服高效孕激素、口服孕激素高效孕激素聯合LNGIUD、單用LNG-IUD 均可達到良好的CR 率。但是，單獨使用LNG-IUD 的患者妊娠結局可能較差[6]。口服高效孕激素治療有利于提高年輕有生育要求的子宮內膜不典型增生患者妊娠率。本研究所應用的醋酸甲羥孕酮片為臨床常用的口服高效孕激素藥物。Yamagami W.等[7]研究發(fā)現醋酸甲羥孕酮400 ～600 mg/d 治療子宮內膜不典型增生的初始和重復治療組的完全緩解率為98.5%和96.4%。可見，MPA 對于AEH 初始和重復治療同樣有效。但臨床對藥物使用劑量并未見統(tǒng)一標準。本研究顯示，保守治療3 個月后，MPA 500 mg/d 組的完全緩解率顯著高于MPA 250 mg/d 組，差異具有統(tǒng)計學意義；保守治療6 個月后，MPA 500 mg/d 組的完全緩解率為略高于MPA 250 mg/d 組，組間相比差異不具有統(tǒng)計學意義。MPA 500 mg/d 治療子宮內膜不典型增生在初期階段完全緩解率較高,且不增加藥物不良反應。對于病態(tài)肥胖以及胰島素抵抗患者，存在口服孕激素效果較差、完全緩解時間長[8-9]。但有研究表明超大劑量的MPA 并不能改善療效，可能增加嚴重藥物不良反應的發(fā)生。根據患者情況及合并癥，病態(tài)肥胖患者可酌情聯合使用LNGIUD[10]，多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗患者患者可聯合使用二甲雙胍[11-12]。

表1 兩組患者的一般情況（）

表1 兩組患者的一般情況（）

分組 年齡（歲） BMI（kg/m2） 體質量（kg）A 組（n=37） 31.35±4.06 25.54±4.59 63.42±12.63 B 組（n=16） 31.33±2.50 25.09±5.88 64.60±16.00 t 值 0.200 0.301 0.288 P 值 0.842 0.765 0.775

表2 AEH 患者甲羥孕酮治療3 個月的療效分析

表3 AEH 患者甲羥孕酮治療6 個月的療效分析

表4 藥物不良反應 [例（%）]

綜上所述,口服醋酸甲羥孕酮是一種子宮內膜不典型增生保留生育功能的有效方法。在治療子宮內膜不典型增生的初期階段，高劑量甲羥孕酮完全緩解率高。MPA 500 mg/d 可作為初治劑量。因本研究樣本數少,所得結論還需大樣本研究進一步證實。